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プロフェッショナルでコスト削減のソリューション

基質、阻害剤およびその他のリガンドのスクリーニング

Creative Enzymesは、酵素リガンドスクリーニング分野のリーディングカンパニーです。特定酵素に対する基質阻害剤、およびその他リガンドの迅速かつ高精度な評価に関する専門性を有しています。プロジェクト要件に応じて、ハイスループット実験スクリーニングおよび計算機シミュレーションを提供するとともに、経路内の機能性酵素の同定や低分子化合物の生物学的標的の探索に向けたカスタム戦略もご提案します。

創薬、バイオ触媒の最適化、診断、産業用酵素開発など、いずれのプロジェクトにおいても、当社のスクリーニングサービスは、実務に直結する知見と信頼性の高い結果の提供を目的として設計されています。

酵素基質・阻害剤・その他リガンドのスクリーニングに関する背景

基質、阻害剤、リガンドのスクリーニングは、生化学、薬理学、創薬研究における基盤的プロセスです。多数の分子を体系的に評価し、特定の生物学的標的(多くの場合、酵素、受容体、その他タンパク質)と相互作用する分子を同定します。

酵素‐基質相互作用および阻害剤結合機構を示す模式図

スクリーニングを実施する目的

  • 創薬:疾患治療薬へと開発可能な「ヒット」化合物(阻害剤またはアンタゴニスト)を見出すため。
  • 機能理解:タンパク質の天然基質(複数の場合あり)を同定し、生体内における生理学的役割を明らかにするため。
  • プローブ開発:細胞や個体における標的機能の解析に用いる化学ツール(リガンド)を探索するため。
  • 安全性・相互作用評価:新規薬剤(リガンド)が意図せず他の重要タンパク質を阻害し、副作用につながる可能性を予測するため。

主要なスクリーニング手法

アプローチ 概要 適用に最適
ハイスループットスクリーニング(HTS) 非常に大規模なライブラリー(多くの場合、10万化合物超)を自動化により評価し、初期「ヒット」を探索します。 標的が明確に定義された系における阻害剤/リガンド探索。
フラグメントベーススクリーニング より小さく単純な分子(「フラグメント」)をスクリーニングし、得られたヒットを基に高活性阻害剤へと最適化します。 難易度の高い創薬標的に対する出発点の探索。
基質スクリーニング 汎用的検出法(例:質量分析)を用い、機能未解明の酵素がライブラリー中のどの化合物を変換するかを評価します。 オーファン酵素の天然基質同定。
バーチャル(in silico)スクリーニング コンピュータモデルにより、デジタルライブラリー中の分子が標的の3D構造へどの程度結合するかを予測します。 実スクリーニング候補の優先順位付け(時間・リソースの削減)。

Creative Enzymesが選ばれる理由

先端技術

最先端の候補化合物ハンドリングおよびサンプルトレーサビリティ管理。

充実したスクリーニングプラットフォーム

24万化合物超に加え、固有のスクリーニング要件に対応した3種の専門サブセットを保有。

継続的に更新されるライブラリー

選定時点で候補はすべて登録から2年未満。

信頼性の高い結果

望ましくない特性を排除するため、化合物は事前にバリデーション済み。

開発に直結

フォローアップ検討に向けたトライアルサイズおよびビルディングブロックを提供可能。

カスタマイズ可能

プロジェクトに合わせて最適化したスクリーニングパッケージを柔軟に設計。

スクリーニングサービスのワークフロー

基質・阻害剤・リガンドのスクリーニングに関するCreative Enzymesのサービスワークフロー

# 保証付きパッケージでは必須、フルカスタムサービスでは任意。

当社のスクリーニングサービス

ケーススタディおよび実用例

ケース1:フラグメントライブラリースクリーニングによる選択的酵素阻害剤の同定

多剤耐性菌の増加により、新規経路を標的とする新しい抗菌薬への需要が急速に高まっています。その戦略の一つとして、微生物の生合成における重要酵素であるアスパラギン酸セミアルデヒド脱水素酵素(ASADH)に対し、低分子量化合物をスクリーニングする方法があります。同一反応を触媒し、保存された活性部位を共有する一方で、グラム陰性菌、グラム陽性菌、真菌由来のASADHは微細な構造差を示し、選択的阻害を可能にします。フラグメントライブラリースクリーニングにより、種特異的活性を示すアミノ酸アナログ、グラム陰性菌ASADHを阻害するベンゾフェノンアナログ、真菌型を阻害するハロ酸または置換芳香族酸が同定されました。これらの選択性と高効率を兼ね備えたリガンドは、新規の標的型抗菌薬の合理的設計に向けた有望なリード化合物となります。

アスパラギン酸セミアルデヒド脱水素酵素(ASADH)阻害剤探索のためのフラグメントライブラリースクリーニング図1.Vibrio choleraevcASADH)、Streptococcus pneumoniaespASADH)、Candida albicanscaASADH)に対するフラグメントライブラリースクリーニング。(A)水溶性フラグメントライブラリー(SFL);(B)有機溶媒可溶フラグメントライブラリー(OFL)。各ウェルには4化合物カクテル(各構造クラスから1化合物)が含まれる。3種すべての酵素型に対して良好な阻害を示したカクテルは赤、2種に対して阻害を示したものは橙、3種のうち1種のみに良好な阻害を示したものは黄で示す。阻害がほとんどない、または認められないものは白で示す。(Gao et al., 2021)

ケース2:構造ベースのバーチャルスクリーニングと分子動力学シミュレーション

本研究では、SARS-CoV-2のRNAキャッピングおよび免疫回避に関与する主要ウイルス酵素であるグアニン-N7メチルトランスフェラーゼ(N7-MTase)を標的として、COVID-19治療候補の同定に構造ベースのバーチャルスクリーニングと分子動力学(MD)シミュレーションを適用しました。相同性モデリングおよび基質結合部位のMD解析後、伝統中国医学データベースを対象にスクリーニングを実施し、計算手法(MM/GBSA、PCA)により結合相互作用を評価しました。その結果、保存性の高いAsn388残基およびG3A基質部位に対して高い結合親和性を示す化合物が見出され、RNAキャッピングを阻害することでウイルス複製を抑制し得る可能性が示唆されました。本統合的な計算アプローチは、新興ウイルス標的に対する有効阻害剤の迅速同定に有望であることを示しています。

抗ウイルス阻害剤探索に向けたSARS-CoV-2 NSP14メチルトランスフェラーゼの構造ベースバーチャルスクリーニングおよび分子動力学シミュレーション図2.NSP14のN7-MTaseドメインにおける基質結合部位。結合したグアノシン-P3-アデノシン-5',5'-三リン酸(G3A)を強調表示。(a)SARS-CoV由来テンプレート(PDB ID: 5c8s)、(b)SARS-CoV-2のモデル構造。相互作用するアミノ酸残基はスティック表示。(Selvaraj et al., 2021)

当社スクリーニングサービスに関するFAQ

  • Q:スクリーニング結果の正確性と信頼性はどのように担保していますか?

    A:当社ライブラリー収載化合物は、望ましくない特性を除外するため厳格に事前バリデーションされています。これに加え、ハイスループット自動化、計算モデリング、ならびに経験豊富な酵素学専門家の知見を組み合わせることで、再現性が高く科学的妥当性のある結果を提供します。
  • Q:他社と比較して、貴社のスクリーニングプラットフォームの強みは何ですか?

    A:24万化合物ライブラリーを保有し、継続的に更新(候補はすべて2年未満)しています。さらに、専門サブセットライブラリーも提供しており、網羅性だけでなく、プロジェクト要件に即した精密なターゲティングを実現します。
  • Q:実験系と計算系の両方に対応できますか?

    A:はい。目的に応じて、計算機シミュレーションバーチャルスクリーニング、またはラボベースのハイスループットスクリーニングを提供します。両面対応により、探索の迅速化、コスト低減、成功確度の向上が可能です。
  • Q:初期ヒットの同定以降の支援も提供していますか?

    A:もちろんです。有望候補の抽出に加え、活性バリデーション、指向性進化、SAR解析、作用機序解析などのフォローアップ試験も提供します。探索から応用までの全プロセスをカバーします。
  • Q:ユニークなプロジェクト向けにカスタマイズは可能ですか?

    A:はい、すべてのプロジェクトでカスタマイズ可能です。酵素クラス、関心経路、研究目的に応じて、アッセイ形式、化合物ライブラリー、ワークフローを最適化します。この柔軟性により、関連性と効率を最大化します。
  • Q:アカデミアと産業用途の双方に適していますか?

    A:はい。世界中の大学、バイオテックスタートアップ、製薬企業、産業パートナーと協業しています。基礎研究、創薬、酵素最適化のいずれにおいても、ニーズに応じてスケール可能なサービス設計です。

卓越した酵素学研究者の支援のもと、Creative Enzymesは多様な用途に向けたカスタムスクリーニングサービスを設計・実施しています。ご依頼受領後、当社チームが最適化したソリューションパッケージを策定し、正確で実行可能な結果を提供します。プロジェクトのご相談および研究加速に向けたご提案については、ぜひ本日お問い合わせください。

参考文献:

  1. Gao G, Liu X, Pavlovsky A, Viola RE. Identification of selective enzyme inhibitors by fragment library screening. SLAS Discovery. 2010;15(9):1042-1050. doi:10.1177/1087057110381383
  2. Selvaraj C, Dinesh DC, Panwar U, Abhirami R, Boura E, Singh SK. Structure-based virtual screening and molecular dynamics simulation of SARS-CoV-2 Guanine-N7 methyltransferase (NSP14) for identifying antiviral inhibitors against COVID-19. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2021;39(13):4582-4593. doi:10.1080/07391102.2020.1778535

研究および産業用途にのみご使用ください。個人医療用途には適していません。一部の食品グレード製品は、食品および関連用途における処方開発に適しています。

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