潜在酵素阻害剤のバーチャルスクリーニングおよびランキング

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バーチャルスクリーニングおよびランキングは、阻害剤探索における重要な段階であり、慎重に構築されたライブラリが酵素ターゲットに対して評価され、最も有望な化合物が特定されます。Creative Enzymesでは、構造ベースおよびリガンドベースのバーチャルスクリーニング手法と先進的な計算モデルを組み合わせることで、信頼性の高い酵素阻害剤候補の特定と優先順位付けを実現しています。精密なランキングおよびスコアリングシステムにより、クライアントは実験的検証を高確率の候補に集中させることができ、コスト削減、期間短縮、創薬や産業用酵素阻害剤開発プログラムの効率最大化を可能にします。

背景：バーチャルスクリーニングが酵素阻害剤候補のランキングを支援する仕組み

酵素阻害剤は、医薬品、バイオテクノロジー、食品科学、化学プロセスなど幅広い分野で不可欠なツールです。これらの阻害剤の発見は、従来はハイスループット実験スクリーニングに依存していましたが、これは強力である一方、コストと時間がかかります。バーチャルスクリーニング（VS）の導入により、このパラダイムは劇的に変化しました。VSは計算手法を活用し、膨大な化学構造ライブラリをターゲット酵素に対して調査し、結合および阻害活性の可能性を予測します。

しかし、VSの有用性は単なるスクリーニングだけでなく、特定されたヒットの正確なランキングにも依存します。単純な「ヒット/ノーヒット」の二分法では、無関係な候補が大量に生じることが多いです。正確なランキングにより、研究者は精選された化合物に集中でき、下流のin vitroおよびin vivo試験の成功率を大幅に高めることができます。

Virtual screening and ranking of potential enzyme inhibitor

Creative Enzymesは、数十年にわたる酵素学の専門知識と最先端の計算ツールを統合し、包括的なバーチャルスクリーニングおよびランキングサービスを提供します。これにより、クライアントは単なる候補リストではなく、ターゲット酵素に合わせて戦略的に優先順位付けされた化合物セットを入手できます。

サービス内容

当社の酵素阻害剤候補のバーチャルスクリーニングおよびランキングサービスは、科学的厳密性と実用性の二本柱で構築されています。プロジェクトごとに異なる手法が求められることを認識し、多様な研究ニーズに対応できる柔軟なサービスを提供しています。

構造ベースバーチャルスクリーニング（SBVS）：三次元酵素構造に化合物をドッキングし、結合親和性や作用機序を予測します。
リガンドベースバーチャルスクリーニング（LBVS）：既知阻害剤の情報を活用し、化学空間内で類似特徴を持つ化合物を特定します。
ハイブリッドアプローチ：SBVSとLBVSを統合し、特に構造情報が不完全な場合に精度を向上させます。
スコアリングおよびランキングアルゴリズム：検証済みのスコアリング関数、コンセンサススコアリング、機械学習強化モデルを用いて候補を優先順位付けします。
スクリーニング後解析：結合様式解析、ファーマコフォアマッピング、自由エネルギー計算などによりランキングをさらに洗練します。

このサービスは、計算上有望であるだけでなく、実験的にも実現可能な優先順位付き化合物リストを提供します。

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酵素阻害剤のエンドツーエンドバーチャルスクリーニングサービスを探る

バーチャルスクリーニングおよびランキングは、酵素阻害剤発見の重要な段階を形成します。これに加え、Creative Enzymesは研究ニーズに合わせた包括的なフルサービスソリューションを提供しています。各専門モジュールを活用し、阻害剤探索プロセスのあらゆるステップを前進させましょう。

Step 1 workflow—technical consultation and initial evaluation for virtual screening of enzyme inhibitors

技術コンサルテーションおよび初期阻害剤評価

Step 2 workflow—construction of inhibitor libraries for virtual screening of enzyme inhibitors

バーチャルスクリーニング用阻害剤ライブラリ構築

Step 3 workflow—virtual screening and ranking of potential enzyme inhibitors

酵素阻害剤候補のバーチャルスクリーニングおよびランキング

Step 4 workflow—follow-up studies for enzyme inhibitor development

酵素阻害剤開発のフォローアップ研究

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Creative Enzymesを選ぶ理由

包括的な手法

構造ベースおよびリガンドベース戦略を組み合わせ、多様な酵素クラスに対して堅牢な成果を保証します。

高精度ランキング

コンセンサススコアリングや機械学習モデルによりランキング精度を高め、偽陽性を削減します。

シームレスな統合

スクリーニング結果は当社の社内活性検証サービスと直接連携し、計算予測から実験へのスムーズな移行を実現します。

多様なターゲットへの柔軟性

構造が十分に解明された酵素からデータが限られた酵素まで、幅広く対応可能です。

豊富な化合物アクセス

世界中の商業ソース、天然物リポジトリ、カスタム設計由来のライブラリにより、広範な探索空間を確保します。

実績あるサポート

当社サービスは、医薬品、農業、食品科学、産業用バイオカタリシス分野での阻害剤発見を成功に導いてきました。

事例紹介と実世界での応用

事例1：強力なPPO阻害型除草剤の発見

プロトポルフィリノーゲンIXオキシダーゼ（PPO）はクロロフィルおよびヘム生合成に不可欠な酵素であり、除草剤開発の主要ターゲットです。フラグメントベースのバーチャルスクリーニングと分子シミュレーションを用いて、研究者はヒット化合物（8aj, K_i = 16 nM）を特定し、30種の新規誘導体へ最適化しました。その半数以上が市販除草剤オキサジアゾンよりも強いタバコPPO阻害活性を示しました。特に8abはこれまでで最も強力なPPO阻害剤（K_i = 380 pM）として報告され、8adは広範囲の雑草に対する優れた作物安全性を持つポストエマージェンス除草効果を示しました。これらの成果は次世代除草剤への有望な道を示しています。

Fragment-based virtual screening for discovery of subnanomolar protoporphyrinogen IX oxidase inhibitor 図1. PFVS戦略に基づきACFISウェブサーバーからスクリーニングされたヒット化合物8ajのワークフロー。（Zheng et al., 2023）

事例2：アルツハイマー病における新規アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のバーチャルスクリーニング

アルツハイマー病は最も一般的な神経変性疾患であり、アセチルコリンエステラーゼは重要な治療ターゲットです。本研究では、DUD-Eデータセットで検証されたハイスループットバーチャルスクリーニングを用いたコンピューター支援創薬手法により、新規阻害剤を予測しました。アンサンブルドッキング手法でエンリッチメントが向上し、720化合物を実験的に評価した結果、IC₅₀値が50 μM未満のヒットが25件得られました。最も活性の高い化合物は、1-エチル-3-メトキシ-3-メチルピロリジンおよび1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミンの2つの有望なスキャフォールド由来でした。分子動力学シミュレーションで結合様式が確認され、ポケット内の安定した水架橋が活性決定要因であることが示されました。これらの成果は、アルツハイマー治療におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤最適化の新たなリードを提供します。

Virtual screening, in vitro assays, and molecular dynamics simulations for novel acetylcholinesterase inhibitors 図2. バーチャルスクリーニング、in vitroアッセイ、分子動力学シミュレーションによる新規アセチルコリンエステラーゼ阻害剤発見のグラフィックアブストラクト。（Van Der Westhuizen et al., 2022）

バーチャルスクリーニングおよびランキングサービスに関するFAQ

Q: 構造ベースとリガンドベースのバーチャルスクリーニングの違いは何ですか？

A: SBVSは酵素の3D構造に基づき結合を予測し、LBVSは既知阻害剤の情報を用いて類似特徴を持つ化合物を特定します。
Q: バーチャルスクリーニングの精度は実験手法と比べてどうですか？

A: 完全な計算手法は存在しませんが、当社はコンセンサススコアリング、分子動力学、自由エネルギー計算を統合することで精度を大幅に向上させています。結果は実験的検証に非常に信頼できる候補を提供します。
Q: 酵素構造が不明でもスクリーニングは可能ですか？

A: はい。リガンドベース戦略やホモロジーモデリングを用いて構造データの不足を補うことができます。
Q: 1プロジェクトで何種類の化合物をスクリーニングできますか？

A: クライアントのニーズや計算リソースに応じて、数千から数百万化合物までスクリーニング可能です。
Q: 結果はどのように納品されますか？

A: ランキング済み化合物リスト、結合様式の可視化、スコアリング根拠や推奨次ステップを含む詳細レポートをお渡しします。
Q: どのような業界がバーチャルスクリーニングサービスの恩恵を受けられますか？

A: 医薬品、食品科学、農業、化学工学、バイオテクノロジー分野でご活用いただけます。
Q: スクリーニングプロセスの期間はどれくらいですか？

A: ライブラリの規模や計算複雑性により、通常4～6週間程度です。
Q: 下流の検証もサポートできますか？

A: もちろんです。活性検証、SAR解析、フォローアップ研究まで一貫してサポートし、計算予測から実験確認まで円滑に進行します。

参考文献：

Gryniukova A, Kaiser F, Myziuk I, et al. Ai-powered virtual screening of large compound libraries leads to the discovery of novel inhibitors of sirtuin-1. J Med Chem. 2023;66(15):10241-10251. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c00128
Van Der Westhuizen CJ, Stander A, Riley DL, Panayides JL. Discovery of novel acetylcholinesterase inhibitors by virtual screening, in vitro screening, and molecular dynamics simulations. J Chem Inf Model. 2022;62(6):1550-1572. doi:10.1021/acs.jcim.1c01443
Zheng BF, Wang ZZ, Dong J, et al. Discovery of a subnanomolar inhibitor of protoporphyrinogen IX oxidase via fragment-based virtual screening. J Agric Food Chem. 2023;71(23):8746-8756. doi:10.1021/acs.jafc.3c00168

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