バーチャルスクリーニングのためのインヒビターライブラリの構築

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酵素阻害剤の発見の成功は、化合物ライブラリーの質と関連性に大きく依存しています。Creative Enzymesでは、バーチャルスクリーニング用阻害剤ライブラリー構築サービスを通じて、厳選され、カスタマイズされ、科学的に検証されたライブラリーをお客様にご提供し、効果的なスクリーニングキャンペーンの基盤となります。酵素学、ケモインフォマティクス、創薬設計の専門知識により、各ライブラリーはヒット率の最大化、無関係な化合物の最小化、下流の阻害剤開発の加速を最適に実現するよう構築されています。既存のリポジトリ、市販ソース、オーダーメイド設計戦略を組み合わせることで、お客様の研究や産業プロジェクトの独自ニーズに合わせたライブラリーを提供します。

バーチャルスクリーニング用阻害剤ライブラリーを構築する理由

バーチャルスクリーニングは、従来のハイスループット実験法に代わる強力な手法として登場し、精度を損なうことなくコスト削減とスピードを実現します。しかし、バーチャルスクリーニングの有効性は、使用される化合物ライブラリーの質に本質的に依存しています。設計が不十分または焦点の定まらないライブラリーは、偽陽性、低ヒット率、リソースの浪費につながります。

酵素阻害剤は、特に構造の多様性、特異的な結合要件、酵素機構の多様性により、独自の課題を呈します。阻害剤探索に用いるライブラリーは、幅広い化学骨格を網羅する多様性を持ちつつ、特定の酵素ターゲットに対して有意義な結果をもたらすために十分に焦点を絞る必要があります。

Construction of inhibitor libraries for enzyme virtual screening

主な設計原則

阻害剤ライブラリーの構築は、いくつかの戦略的原則に従います：

ターゲットクラス指向設計：特定の酵素ファミリーと相互作用することが知られている骨格（例：キナーゼのヒンジ結合モチーフ）を豊富に含むライブラリー
ドラッグライクネス最適化：分子量（<500 Da）、脂溶性（Log P <5）、水素結合供与体/受容体、回転可能結合数などのフィルターを適用
構造多様性：酵素結合に関連する領域に焦点を当てつつ、広範な化学空間をカバー
合成容易性：実験的検証のために容易に合成または購入可能な化合物を優先

Creative Enzymesは、酵素研究と阻害剤アッセイの数十年にわたる経験を活かし、幅広さと特異性のバランスが取れたライブラリーを設計します。既存の構造ベースまたは活性ベースのライブラリーへのアクセスに加え、カスタマイズされた阻害剤セットの構築能力により、バーチャルスクリーニングキャンペーンの信頼性を大幅に高める包括的なソリューションを提供します。

サービス内容

バーチャルスクリーニング用阻害剤ライブラリー構築サービスは、酵素阻害剤探索においてお客様に本質的な優位性をもたらすよう設計されています。柔軟かつ包括的なアプローチで、以下を提供します：

既存ライブラリー：化学骨格、既知の活性プロファイル、薬理学的関連性で分類された大規模リポジトリ。
カスタムライブラリー：お客様の酵素ターゲット、治療分野、産業用途に特化したオーダーメイド化合物セット。
フォーカスサブライブラリー：特定の酵素クラスと相互作用することが知られている構造的特徴を豊富に含む、小規模で厳選された化合物群。
ベンダー連携：市販化合物サプライヤーとの連携により、ライブラリーの最新性、アクセス性、計算・実験スクリーニングへの即時利用を保証。
データ駆動型改良：構造生物学、リガンドベースデータ、ケモインフォマティクスアルゴリズムを活用し、化学多様性を最大化しつつ冗長性を低減。

当社のライブラリーは単なる分子の集合体ではなく、強力かつ選択的な酵素阻害剤の同定可能性を高める戦略的な研究ツールです。

サービス詳細

サービス	詳細
ライブラリー戦略の選定	目的に基づき、以下の3つのアプローチから推奨します：迅速なスクリーニングのための既存・検証済みライブラリーの利用既存ライブラリーへの構造モチーフ追加によるカスタマイズプロジェクト固有ニーズに合わせた完全オーダーメイドライブラリーの構築
データ収集とキュレーション	学術リポジトリ、市販ベンダー、自社データベースなど多様なソースから候補化合物を収集。各エントリーは厳格なフィルタリングを経て、不適切または冗長な化合物を除去します。
化学多様性解析	クラスタリング、主成分分析（PCA）、スキャフォールドマッピングなどのケモインフォマティクス手法を用い、広範な化学空間をカバーしつつ不要な重複を回避します。
特性フィルタリングとルール適用	物理化学的特性（例：LipinskiのRule of Five、ADMET予測）に基づき、ドラッグライクネスとバイオアベイラビリティを確保。酵素ターゲットに応じて特殊なフィルター（例：反応性官能基の回避）も適用可能です。
既知活性化合物によるエンリッチメント	関連酵素に対して阻害活性が知られている分子をライブラリーに加えることで、ヒット同定の確率を向上させます。

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酵素阻害剤のフルサービスバーチャルスクリーニング

当社の包括的サービスは、酵素阻害剤プロジェクトを初期評価からリード最適化まで導くよう設計されています。専門モジュールをご覧ください：

Step 1 workflow—technical consultation and initial evaluation for virtual screening of enzyme inhibitors

技術コンサルテーションおよび初期阻害剤評価

Step 2 workflow—construction of inhibitor libraries for virtual screening of enzyme inhibitors

バーチャルスクリーニング用阻害剤ライブラリー構築

Step 3 workflow—virtual screening and ranking of potential enzyme inhibitors

バーチャルスクリーニングおよび候補酵素阻害剤のランキング

Step 4 workflow—follow-up studies for enzyme inhibitor development

酵素阻害剤開発のフォローアップ研究

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Creative Enzymesを選ぶ理由

酵素学における豊富な専門知識

酵素アッセイと阻害剤研究における数十年の経験により、当社のライブラリーは科学的根拠に基づき、高い関連性を持っています。

柔軟なライブラリーオプション

幅広い既存ライブラリーからオーダーメイド設計まで、あらゆる研究目標と予算に合わせたソリューションを提供します。

厳格な品質管理

すべての化合物は構造妥当性、ドラッグライクネス、化学多様性について厳格なフィルタリングを受け、堅牢かつ信頼性の高いライブラリーを保証します。

バーチャルスクリーニングとの統合

当社のライブラリーはバーチャルスクリーニングワークフローとの互換性を考慮して設計されており、下流アプリケーションへのシームレスな適用を保証します。

膨大なデータベースへのアクセス

市販ベンダーや学術リポジトリとの提携により、数百万もの候補化合物に即時利用可能な形でアクセスできます。

業界横断の実績

当社のライブラリーは、医薬品、食品技術、農業、化学プロセスなど幅広い分野のプロジェクトを支援してきた実績があります。

ケーススタディと実世界での応用

ケース1：バーチャルスクリーニングによる新規アポトーシス誘導性VEGFR-2阻害剤ニコチンアミドの発見

修飾VEGFR-2阻害剤のライブラリーをin silicoドッキング、ADMET、毒性試験で設計・評価しました。4つの化合物が高い予測親和性と良好なドラッグライクネスを示しました。これらの化合物は合成され、がん細胞株およびVEGFR-2阻害に対するin vitro細胞毒性試験が行われました。特に化合物D-1は、HCT-116細胞に対してソラフェニブの約2倍の細胞毒性を示し、カスパーゼ-8およびBAXの発現上昇、Bcl-2の発現低下、細胞周期のpre-G1およびG2-M期での停止を誘導しました。分子ドッキングによりVEGFR-2活性部位残基との安定した相互作用が確認され、100 nsのMDシミュレーションで化合物の安定性が検証され、D-1が有望なVEGFR-2阻害剤であることが示されました。

Discovery of new nicotinamides as apoptotic VEGFR-2 inhibitors with virtual screening 図1. ネイティブリガンド（緑）と得られたポーズ（赤）のVEGFR-2 TK活性ポケットへの重ね合わせ。（Yousef et al., 2022）

ケース2：天然由来METTL3阻害剤の発見

N6-メチルアデノシン（m6A）は哺乳類細胞で最も一般的なmRNA修飾であり、主にMETTL3-METTL14複合体によって触媒されます。METTL3ががんやウイルス感染で重要な役割を果たすことから、1,042種の天然化合物ライブラリーをドッキングベースのハイスループットスクリーニング、in vitroメチルトランスフェラーゼ阻害アッセイ、細胞アッセイ、分子動力学シミュレーションで評価しました。クエルセチンはIC₅₀2.73 μMの強力なMETTL3阻害剤として同定され、膵臓がん細胞のm6Aレベルを低下させ、腫瘍細胞増殖を抑制しました。結合解析によりMETTL3のSAM結合ポケット内での安定した相互作用が明らかとなりました。本研究は、天然物由来の初のMETTL3阻害剤を提供し、創薬開発を後押しします。

表1. バーチャルスクリーニング後に選択された14化合物およびMETTL3 SAMリガンドの分子ドッキングスコア。（Du et al., 2022）

Virtual screening of natural products for discovering METTL3 small molecule inhibitors

バーチャルスクリーニングおよび阻害剤ライブラリー構築サービスに関するFAQ

Q: なぜライブラリー構築はバーチャルスクリーニングにとって重要なのですか？

A: 化合物ライブラリーの質がバーチャルスクリーニングの成功を直接左右します。設計が不十分なライブラリーはリソースの浪費につながりますが、焦点が定まり多様性のあるライブラリーは強力な阻害剤の同定確率を高めます。
Q: どのような種類のライブラリーを提供できますか？

A: お客様のニーズに応じて、既存、カスタム、フォーカスライブラリーを提供します。ライブラリーは構造、活性、酵素クラス、薬理学的関連性で分類可能です。
Q: 構造データがほとんどない酵素向けにもライブラリー設計は可能ですか？

A: はい。その場合、リガンドベースアプローチを用い、関連酵素に対する既知の阻害活性化合物を組み込んで効果的なライブラリーを構築します。
Q: 構築するライブラリーの規模はどのくらいですか？

A: フォーカスプロジェクト向けの数百化合物から、探索的キャンペーン向けの数百万化合物まで対応可能です。規模はプロジェクト範囲、計算リソース、お客様の要件により決定されます。
Q: どのようにしてライブラリーの「ドラッグライクネス」を保証していますか？

A: 確立されたドラッグライクネス基準（例：LipinskiのRule of Five）やADMET特性でフィルタリングし、実用的な有効性を確保しています。
Q: 構築したライブラリーは実験アッセイに直接利用できますか？

A: はい。主にバーチャルスクリーニング用に設計されていますが、選択化合物はベンダーから調達または合成して実験検証に利用可能です。
Q: ライブラリー構築にはどのくらいの期間がかかりますか？

A: 通常2～4週間で、ライブラリーの規模や複雑さによって異なります。
Q: ライブラリーはどのように納品されますか？

A: 一般的なバーチャルスクリーニングプラットフォームに対応した標準フォーマットで提供し、構築プロセスの詳細なドキュメントも添付します。

参考文献：

Du Y, Yuan Y, Xu L, et al. Discovery of METTL3 small molecule inhibitors by virtual screening of natural products. Front Pharmacol. 2022;13:878135. doi:10.3389/fphar.2022.878135
Yousef RG, Ibrahim A, Khalifa MM, et al. Discovery of new nicotinamides as apoptotic VEGFR-2 inhibitors: virtual screening, synthesis, anti-proliferative, immunomodulatory, ADMET, toxicity, and molecular dynamic simulation studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2022;37(1):1389-1403. doi:10.1080/14756366.2022.2070744

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