CAMKKファミリー

CaMキナーゼファミリーの一部のメンバーは、Ca²⁺/CaMに依存する他のキナーゼの基質です。Ca²⁺/CaM依存性のCaMKIおよびCaMKIVのタンパク質活性化因子は別々に精製されました。これらの活性化因子が同じ分子であることがすぐに発見され、現在はカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ（CaMKK）と呼ばれています。これは、上記の3つのCaMキナーゼを含むCaMキナーゼカスケードの最も上流の要素です。同じアロステリック調節因子（Ca²⁺/CaM）によって活性化される信号カスケードに独立した酵素を持つ正確な利点は完全には理解されていませんが、CaMキナーゼカスケードはそのようなシステムの唯一の例ではありません。この配置の潜在的な利点の1つは、動的な校正効果です。このようにして、結合反応の拡散制限ステップは、Ca²⁺信号の持続時間が十分に長くない限り、下流の酵素が完全に活性化されないことを保証します。両方がCa²⁺/CaMと結合し、その後別のものを見つけることができます。CaMキナーゼカスケードの酵素が遺伝子転写イベントをどのように調節するかを見ることは理にかなっており、これはエラープルーフィングメカニズムを通じてのみ開始できる長期的な生物学的変化を引き起こす可能性があります。

CaMKKのアイソフォーム

CaMKKには、505アミノ酸のアルファアイソフォームと、587アミノ酸のやや大きなベータアイソフォームの2つのアイソフォームがあります。それぞれは別々の遺伝子から発現し、細胞内ではすべてモノマーとして発現しています。CaMKKは脳組織で最も高く発現していますが、アルファアイソフォームは胸腺や脾臓でも発現しています。細胞内でCaMKKは細胞質と核に存在し、Ca²⁺濃度の変化に応じて反応する準備をし、CaMキナーゼカスケード内の2つの既知の基質に作用します。2つのCaMKKアイソフォームのドメイン構造は、触媒、自己抑制、CaM結合ドメインを持つ他のCaMキナーゼに似ており、その構造はN末端からC末端まで広がっています。CaMKKの結晶構造は解明されていませんが、PKAに非常に似た特性を持つ他のCaMキナーゼに非常に似ている可能性があります。すべてのCaM依存性キナーゼと同様に、CaMKKの自己抑制ドメインは不活性状態に保たれ、触媒ドメインと相互作用してキナーゼ活性を防ぎます。Ca²⁺/CaMの結合は、この抑制を軽減し、効果的な触媒部位を露出させます。これにより、CaMKKが活性化され、その下流基質であるCaMKIおよびCaMKIVのリン酸化が引き起こされます。このイベントは、CaMKKの活性化に必要ですが不十分です。

CaMKIキナーゼ

CaMKIはCaMキナーゼカスケードの2つの下流ターゲットの1つであるため、その活性化にはCa²⁺/CaMの結合とその後のCaMKKによるリン酸化の両方が必要です。これは約42 kDaのモノマーキナーゼで、α、β、γサブタイプをコードする3つの遺伝子によって発現し、ほとんどの哺乳類細胞に広く分布しています。CaMKIは細胞質タンパク質であり、そのタンパク質基質の範囲についてはほとんど知られておらず、おそらく複数の機能を持っています。

Ca²⁺/カルモジュリン活性化タンパク質キナーゼ（CaMキナーゼ）の一般的な特徴

CaMキナーゼファミリーのメンバーはすべてSer/Thrキナーゼとして分類されており、その基質Pサイト（リン酸化のターゲットサイト）にはすべてSerまたはThrが含まれています。名前が示すように、活性化は最初にCa²⁺/CaMの結合に依存しますが、活性化後にCa²⁺/CaMから独立することができるものや、他の修飾のために他の修飾因子を必要とするもの（すなわち、リン酸化）があることは明らかです。完全な活性化を達成するために。これらの調節の違いにより、比較的小さなタンパク質ファミリーが多くの異なる細胞機能に対して優れた制御を示すことができます。CaMキナーゼの全体的なドメインは、PKAの構造に非常に似ており、その1つは二葉状の触媒ドメインで、その後に自己抑制ドメインとCaM結合ドメインがあります。自己抑制ドメインとCaM結合ドメインはわずかに重なり、Ca²⁺/CaMの結合が自己抑制ドメインの機能を調節します。基本的なCa²⁺レベルでは、CaMキナーゼは触媒ドメインの下流にある調節ドメインを含む自己抑制メカニズムを通じて休眠状態を維持します。現在のデータは、CaMキナーゼが両方の戦略を使用し、時にはその2つの組み合わせさえも使用することを示しています。自己抑制メカニズムに関係なく、細胞内のCa²⁺濃度が増加すると（受容体/イオンチャネルを開くか、細胞内貯蔵から放出されることによって）、CaMは4つのCa²⁺イオンで飽和し、構造変化を経てCaM^-のターゲットサイトに結合します。

参考文献:

1. Swulius M T; et al. Ca²⁺/Calmodulin-dependent Protein Kinases. Cellular and Molecular Life Sciences, 2008, 65(17):2637-2657.