CAMKKファミリー

CaMキナーゼファミリーの一部のメンバーは、Ca²⁺/CaMに依存する他のキナーゼの基質となります。Ca²⁺/CaM依存性タンパク質活性化因子であるCaMKIおよびCaMKIVは、それぞれ別々に精製されました。まもなく、これらの活性化因子が同一分子であることが発見され、現在ではカルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼ（CaMKK）と呼ばれ、上述の3つのCaMキナーゼを含むCaMキナーゼカスケードの最上流要素となっています。同じアロステリックモジュレーター（Ca²⁺/CaM）によって活性化されるシグナルカスケード内に独立した酵素が存在することの正確な利点は完全には解明されていませんが、CaMキナーゼカスケードはこのようなシステムの唯一の例ではありません。この配置の潜在的な利点の一つは、動的な校正効果です。このように、結合反応の拡散制限段階によって、Ca²⁺シグナルの持続時間が十分に長くなければ、下流の酵素が完全に活性化されることはなく、両者がCa²⁺/CaMと結合し、さらにもう一方を見つけることができるようになります。CaMキナーゼカスケードが酵素の遺伝子転写イベントをどのように調節するかを見ることは理にかなっており、これは長期的な生物学的変化を引き起こす可能性があり、エラープルーフィング機構を通じてのみ開始されることができます。

CaMKKのアイソフォーム

CaMKKには2つのアイソフォームがあり、505アミノ酸からなるαアイソフォームと、やや大きい587アミノ酸のβアイソフォームがあります。それぞれは別々の遺伝子から発現し、細胞内ではすべてモノマーとして発現します。CaMKKは脳組織で最も高く発現していますが、αアイソフォームは胸腺や脾臓でも発現しています。細胞内では、CaMKKは細胞質および核に存在し、細胞質および核内のCa²⁺濃度の変化に応答する準備をし、CaMキナーゼカスケード内の2つの既知の基質に作用します。2つのCaMKKアイソフォームのドメイン構造は他のCaMキナーゼと類似しており、触媒ドメイン、自己抑制ドメイン、CaM結合ドメインを持ち、その構造はN末端からC末端にかけて広がっています。CaMKKの結晶構造はまだ解明されていませんが、PKAと非常によく似た特徴を持つ他のCaMキナーゼと非常に似ている可能性があります。すべてのCaM依存性キナーゼと同様に、CaMKKの自己抑制ドメインは不活性状態を維持し、触媒ドメインと相互作用してキナーゼ活性を阻害します。Ca²⁺/CaMの結合は、自己抑制ドメインを置換して有効な触媒部位を露出させることでこの阻害を緩和します。これによりCaMKKが活性化され、下流基質であるCaMKIおよびCaMKIVのリン酸化が引き起こされますが、これは活性化に必要ですが十分ではありません。

CaMKIキナーゼ

CaMKIはCaMキナーゼカスケードの2つの下流ターゲットのうちの1つであり、その活性化にはCa²⁺/CaM結合と、それに続くCaMKKによるリン酸化の両方が必要です。これは約42kDaのモノマー型キナーゼで、α、β、γサブタイプをコードする3つの遺伝子によって発現し、ほとんどの哺乳類細胞に広く分布しています。CaMKIは細胞質タンパク質であり、そのタンパク質基質の範囲についてはほとんど知られていませんが、おそらく多機能であると考えられます。

Ca²⁺/カルモジュリン活性化プロテインキナーゼ（CaMキナーゼ）の一般的特徴

CaMキナーゼファミリーのメンバーはすべてSer/Thrキナーゼに分類され、その基質P部位（リン酸化の標的部位）はすべてSerまたはThrを含みます。その名の通り、活性化は当初Ca²⁺/CaM結合に依存しますが、活性化後にCa²⁺/CaMから独立できるものや、完全な活性化を達成するために他の修飾因子（すなわちリン酸化）を必要とするものもあることが明らかになっています。これらの調節の違いにより、比較的小規模なタンパク質ファミリーが多様な細胞機能を優れた制御で発揮できるようになっています。CaMキナーゼの全体的なドメイン構造はPKAの構造と非常によく似ており、二葉性の触媒ドメインに続いて自己抑制ドメインとCaM結合ドメインがあります。自己抑制ドメインとCaM結合ドメインはわずかに重なっており、Ca²⁺/CaM結合が自己抑制ドメインの機能を調節します。基本的なCa²⁺レベルでは、CaMキナーゼは触媒ドメインの下流にある調節ドメインを介した自己抑制機構によって休止状態を保っています。現在のデータは、CaMキナーゼが両方の戦略、時にはその組み合わせさえも利用していることを示しています。自己抑制機構の種類にかかわらず、細胞内Ca²⁺濃度が上昇すると（受容体/イオンチャネルの開口や細胞内貯蔵からの放出によって）、CaMは4つのCa²⁺イオンで飽和し、構造変化を起こしてCaM^-上の標的部位への結合が可能になります。

参考文献：

1. Swulius M T; 他. Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ. Cellular and Molecular Life Sciences, 2008, 65(17):2637-2657.