NKF4（new kinase family 4）はSer/Thrキナーゼ（STK）ファミリーの一員であり、ヒトキノームにおいて「その他（other）」群に分類される。NKF4ファミリーは主としてSTK35L1を含み、STK35L1は（アミノ酸キナーゼ35）遺伝子によりコードされるヒトタンパク質である。骨肉腫細胞においてSTK35L1が2種類のタンパク質とともに過剰発現していることを示した研究により、STK35がCLP36と関連することが示され、STK35L1はClik1（CLP36 interaction kinase 1）と命名された。Valleniusらにより記載されたClik1遺伝子は、501アミノ酸からなるタンパク質をコードする。その後、GoyalらによりSTK35遺伝子のコード配列が不完全であることが見出された。新たに同定されたSTK35遺伝子配列は、N末端に133アミノ酸の延長を有する534アミノ酸のタンパク質をコードし、STK35L1と指定された。

序論

プロテインキナーゼは真核細胞におけるシグナル伝達を媒介し、転写、翻訳、細胞周期過程、細胞骨格再編成、遊走、アポトーシス、分化など、あらゆる細胞プロセスの制御に関与する。セリン／スレオニン（Ser/Thr）またはチロシン（Tyr）残基をリン酸化する真核生物プロテインキナーゼは最大の酵素スーパーファミリーであり、ヒト全遺伝子のおよそ1.7%を占める。ヒトゲノム配列の第1ドラフト完成以降、解析に用いた手法およびデータセットに基づき、ヒトキナーゼ数は448、510、518と推定されてきた。多くのプロテインキナーゼでは、調節ドメインはキナーゼドメインのC末端側およびN末端側に位置する。基質特異性は異なるものの、Ser/ThrキナーゼおよびTyrキナーゼのキナーゼドメインは高度に保存されており、全長約275アミノ酸の2つのローブから構成される。触媒ドメインは、11のサブドメインを規定し、キナーゼドメインの触媒コアにおける主要要素として機能する一連の短い配列モチーフにより特徴づけられる。これらのモチーフは、触媒ドメイン全体の配列と組み合わせることで、配列アラインメントや隠れマルコフモデル（HMM）検索などの各種手法により、ゲノム中のプロテインキナーゼコード遺伝子の同定に利用できる。この解析と対応するcDNA配列情報により、異なるゲノムにおけるプロテインキナーゼ数を予測できる。ヒトキノームには100を超える未同定キナーゼが存在し、その基質および生物学的機能は不明である。STK35とそのホモログであるPDIK1L（PDLIM1（CLP36）interacting kinase 1様）は、キナーゼドメインにおいてタンパク質配列同一性を69%共有する。

新規キナーゼファミリー4（NKF4）

これらはNKF4（new kinase family 4）Ser/Thrキナーゼ（STK）ファミリーのメンバーであり、ヒトキノームでは「その他（other）」群に分類される。Kinomerデータベースでは、STK35キナーゼ配列の最良一致はTKL群に認められた。ある研究によれば、骨肉腫細胞で2種類のタンパク質を過剰発現させた後、STK35とCLP36の関連が示され、STK35はClik1（CLP36 interaction kinase 1）としても知られている。CLP36はαアクチン結合タンパク質であり、LIMドメインおよびPDZドメインを含み、主としてストレスファイバー上に局在する。このため、アクチン細胞骨格の制御におけるSTK35の機能が提唱された。STK35の生物学的機能および基質は不明である。STK35遺伝子は大腸癌において特に発現上昇することが見出されている。パーキンソン病のげっ歯類モデルでは、STK35遺伝子の発現が変化する。ゲノムワイドRNAiスクリーニングにより、STK35のサイレンシングが、Plasmodium bergheiスポロゾイトによる肝細胞感染の低下をもたらす上位5ヒットの一つであることが明らかになった。これらの研究は、STK35がさまざまなヒト疾患に関与する可能性を示しており、生物学および医学分野の研究者による早急な注目に値する。

機能

STK35L1は主として核および核小体に存在する。核内アクチンは、STK35L1の新規結合パートナーとして同定された。しかし、STK35L1は細胞質においてPDLIM1/CLP-36と相互作用し、アクチンストレスファイバーに局在し得る。STK35L1はCDKN2Aの発現を制御し、G1期からS期への移行を抑制する。siRNAによるSTK35L1のノックダウンは、内皮細胞の遊走を障害する。STK35L1は、細胞周期と内皮細胞遊走を連結する中核キナーゼとして機能し得る。

参考文献

1. Pankaj Goyal; et al. Identifying and Characterizing a Novel Protein Kinase STK35L1 and Deciphering Its Orthologs and Close-Homologs in Vertebrates. PLoS One. 2009; 4(9): e6981.