NKF2、別名PINK1。PTEN誘導キナーゼ1（PINK1）は、PINK1遺伝子によってコードされるミトコンドリアのセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。これは、ストレス誘発性のミトコンドリア機能不全から細胞を保護すると考えられています。PINK1の活性は、パーキンを脱分極したミトコンドリアに結合させ、それによってそれらのミトコンドリアをオートファジーに誘導します。PINK1は、健康なミトコンドリアによって処理され、放出され、神経分化を引き起こします。この遺伝子の変異は、常染色体劣性の早発性パーキンソン病を引き起こします。

構造

PINK1は63,000 Daのタンパク質として合成され、通常はPARLによって103-アラニンと104-フェニルアラニン残基の間で53,000 Daの断片に切断されます。PINK1はN末端のミトコンドリア局在配列、推定される膜貫通配列、Ser/Thrキナーゼドメイン、およびC末端の調節配列を含んでいます。このタンパク質はミトコンドリアの外膜に局在することが確認されていますが、細胞質全体にも存在することがあります。実験により、Ser/Thrキナーゼドメインが細胞質に向かって外側を向いていることが示されており、パーキンとの相互作用の可能性が示唆されています。

機能

PINK1は、損傷したミトコンドリアを特定し、特定のミトコンドリアを分解することによって、ミトコンドリアの品質管理に密接に関与しています。健康なミトコンドリアは膜電位を維持し、これを利用してPINK1を内膜に導入し、その後parlによって溶解され、外膜から除去されます。重度に損傷したミトコンドリアは、PINK1を導入するのに十分な膜電位を欠いており、PINK1は外膜に蓄積します。PINK1は次にパーキンを呼び寄せ、損傷したミトコンドリアをオートファジーによって分解するように標的にします。PINK1は細胞質全体に存在するため、PINK1がミトコンドリアの損傷を検出する「スカウト」として機能することが示唆されています。PINK1はまた、ミトコンドリアの分裂を通じてミトコンドリアの質量を制御することができます。ミトコンドリアの分裂を通じて、多くの娘ミトコンドリアが生成され、通常は膜電位に不均等に分布します。強い膜電位を持つ健康なミトコンドリアは、低い膜電位を持つミトコンドリアよりも融合しやすいです。ミトコンドリア経路の障害は、酸化されたタンパク質の増加と呼吸の減少を引き起こします。PINK1がないと、パーキンは損傷したミトコンドリアに効果的に局在できず、PINK1の過剰発現は、パーキンが健康なミトコンドリアにも局在する原因となります。さらに、Drp1、ミトコンドリア分裂因子およびPINK1の変異は、ショウジョウバエモデルで致命的でした。しかし、Drp1の過剰発現は、PINK1またはパーキネラを欠く被験者を救うことができることを示唆しており、Drp1によって誘導されるミトコンドリアの分裂がPINK1/パーキン経路の同じ効果を再現することを示唆しています。ミトコンドリアの分裂に加えて、PINK1はミトコンドリアの移動にも関連しています。PINK1の蓄積とパーキンの募集の目的はミトコンドリアを分解することであり、PINK1はミトコンドリアの移動を防ぐことによって分解率を増加させる可能性があります。PINK1の過剰発現は、ミトコンドリアの移動に密接に関連するタンパク質であるMiroのサイレンシングと同様の効果を生じます。

ミトコンドリアの品質管理の別のメカニズムは、ミトコンドリア由来の小胞によって生成される可能性があります。ミトコンドリア内の酸化ストレスは、誤って折りたたまれたタンパク質や反応性酸素種を含む潜在的に有害な化合物を生成する可能性があります。PINK1は、活性酸素を分離し、分解のためにリソソームに輸送するミトコンドリア由来の小胞の形成を促進することが示されています。

疾患との関連

パーキンソン病は、ドーパミン作動性ニューロンの変性によって特徴付けられ、誤って折りたたまれたタンパク質とレビー小体の蓄積に関連しています。PINK1タンパク質の変異は、ショウジョウバエおよびヒト細胞のミトコンドリアにおいて、そのような誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積を引き起こすことが示されています。具体的には、セリン/スレオニンキナーゼドメインの変異が多くのパーキンソン病患者に見られ、PINK1がストレス誘発性のミトコンドリア機能不全とアポトーシスを防ぐことができないことが示されています。

参考文献

1. Unoki M; et al. Growth-suppressive effects of BPOZ and EGR2, two genes involved in the PTEN signaling pathway. Oncogene. 2001, 20 (33): 4457-65.