NKF2、別名PINK1。PTEN誘導性キナーゼ1（PINK1）は、PINK1遺伝子によってコードされるミトコンドリアのセリン／スレオニンプロテインキナーゼです。PINK1は、ストレスによるミトコンドリア機能障害から細胞を保護すると考えられています。PINK1の活性化により、Parkinが脱分極したミトコンドリアに結合し、それらのミトコンドリアをオートファジーに誘導します。PINK1は健康なミトコンドリアによって処理・放出され、神経分化を引き起こします。この遺伝子の変異は、常染色体劣性の若年発症型パーキンソン病を引き起こします。

構造

PINK1は63,000 Daのタンパク質として合成され、通常はPARLによって103番目のアラニン残基と104番目のフェニルアラニン残基の間で切断され、53,000 Daのフラグメントになります。PINK1はN末端のミトコンドリア局在化シグナル、推定される膜貫通配列、Ser/Thrキナーゼドメイン、C末端の調節配列を含みます。このタンパク質はミトコンドリア外膜に局在することが確認されていますが、細胞質全体にも存在することがあります。実験により、Ser/Thrキナーゼドメインは細胞質側を向いていることが示されており、Parkinとの相互作用の可能性が示唆されています。

機能

PINK1は、損傷したミトコンドリアを特定し、特定のミトコンドリアを分解することで、ミトコンドリアの品質管理に密接に関与しています。健康なミトコンドリアは膜電位を維持しており、これによりPINK1が内膜に導入され、その後parlによって分解され外膜から除去されます。重度に損傷したミトコンドリアはPINK1を導入するのに十分な膜電位がなく、そのためPINK1が外膜に蓄積します。PINK1はその後Parkinをリクルートし、損傷したミトコンドリアをオートファジーによる分解の標的とします。PINK1は細胞質全体に存在するため、PINK1がミトコンドリア損傷を検出する「スカウト」として機能することが示唆されています。PINK1はまた、ミトコンドリア分裂を通じてミトコンドリア量を制御することもできます。ミトコンドリア分裂によって多くの娘ミトコンドリアが生成され、これらは通常、膜電位が不均一に分布しています。膜電位が強い健康なミトコンドリアは、膜電位が低いミトコンドリアよりも融合しやすいです。ミトコンドリア経路の障害は、酸化タンパク質の増加と呼吸の低下を引き起こします。PINK1がない場合、Parkinは損傷したミトコンドリアに効果的に局在できず、PINK1を過剰発現させるとParkinは健康なミトコンドリアにも局在します。さらに、Drp1、mitochondrial fission factor、PINK1の変異はショウジョウバエモデルで致死的でした。しかし、Drp1の過剰発現はPINK1またはParkinellaが欠損した個体を救済でき、Drp1によるミトコンドリア分裂がPINK1/parkin経路と同様の効果を再現することを示唆しています。ミトコンドリア分裂に加えて、PINK1はミトコンドリアの移動にも関連しています。PINK1の蓄積とParkinのリクルートの目的はミトコンドリアの分解であり、PINK1はミトコンドリアの移動を阻害することで分解速度を高める可能性があります。PINK1の過剰発現は、ミトコンドリア移動に密接に関連するタンパク質であるMiroのサイレンシングと同様の効果をもたらします。

ミトコンドリア品質管理のもう一つのメカニズムは、ミトコンドリア由来小胞によって生じる可能性があります。ミトコンドリア内の酸化ストレスは、誤って折りたたまれたタンパク質や活性酸素種など、潜在的に有害な化合物を生成することがあります。PINK1は、活性酸素を分離し、リソソームに輸送して分解するミトコンドリア由来小胞の形成を促進することが示されています。

疾患との関連

パーキンソン病は、ドーパミン作動性ニューロンの変性を特徴とし、誤って折りたたまれたタンパク質やレビー小体の蓄積と関連しています。PINK1タンパク質の変異は、ショウジョウバエやヒト細胞のミトコンドリア内でこのような誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積を引き起こすことが示されています。特に、セリン／スレオニンキナーゼドメインの変異は多くのパーキンソン病患者で発見されており、PINK1がストレス誘発性のミトコンドリア機能障害やアポトーシスを防げなくなっています。

参考文献

1. Unoki M; 他。BPOZおよびEGR2、PTENシグナル伝達経路に関与する2つの遺伝子の増殖抑制効果。 Oncogene. 2001年、20巻（33号）：4457-65。