NKF2（別名PINK1）。PTEN誘導キナーゼ1（PINK1）は、PINK1遺伝子にコードされるミトコンドリアのセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。PINK1は、ストレス誘発性のミトコンドリア機能障害から細胞を保護すると考えられている。PINK1の活性化によりParkinが脱分極したミトコンドリアに結合し、その結果、当該ミトコンドリアのオートファジー（マイトファジー）が誘導される。PINK1は健常なミトコンドリアによりプロセシングされ放出され、神経分化を誘導するトリガーとなる。本遺伝子の変異は、常染色体劣性の若年発症型パーキンソン病を引き起こす。

構造

PINK1は分子量63,000 Daのタンパク質として合成され、通常はPARLにより103番目のアラニン残基と104番目のフェニルアラニン残基の間で切断され、分子量53,000 Daのフラグメントとなる。PINK1は、N末端のミトコンドリア局在化配列、推定膜貫通配列、Ser/Thrキナーゼドメイン、およびC末端の調節配列を含む。本タンパク質はミトコンドリア外膜に局在することが確認されているが、細胞質全体にも存在し得る。実験により、Ser/Thrキナーゼドメインが細胞質側へ外向きに配向していることが示されており、Parkinとの相互作用部位となり得ることが示唆される。

機能

PINK1は、損傷ミトコンドリアを識別し特定のミトコンドリアを分解することにより、ミトコンドリア品質管理に密接に関与する。健常なミトコンドリアは膜電位を維持しており、これによりPINK1が内膜へ導入され、その後parlにより分解され、外膜から除去される。重度に損傷したミトコンドリアでは、PINK1を導入するのに十分な膜電位が欠如しているため、PINK1は外膜（表層）に蓄積する。続いてPINK1はParkinをリクルートし、損傷ミトコンドリアをオートファジーによる分解の標的とする。PINK1は細胞質全体に存在することから、ミトコンドリア損傷を検知する「スカウト」として機能する可能性が示唆されている。PINK1はまた、ミトコンドリア分裂を介してミトコンドリア量を制御し得る。ミトコンドリア分裂により多数の娘ミトコンドリアが産生され、膜電位は通常不均一に分配される。膜電位が高い健常なミトコンドリアは、膜電位が低いミトコンドリアよりも融合しやすい。ミトコンドリア経路の破綻は、酸化タンパク質の増加および呼吸の低下につながる。PINK1が欠損するとParkinは損傷ミトコンドリアへ有効に局在できず、PINK1の過剰発現は健常なミトコンドリアに対してもParkinの局在を引き起こす。さらに、Drp1、ミトコンドリア分裂因子、およびPINK1の変異はショウジョウバエモデルにおいて致死的であった。しかし、Drp1の過剰発現によりPINK1またはParkinella欠損個体が救済され得ることから、Drp1により誘導されるミトコンドリア分裂がPINK1／Parkin経路と同様の効果を再現することが示唆される。ミトコンドリア分裂に加え、PINK1はミトコンドリアの移動にも関連する。PINK1の蓄積とParkinのリクルートの目的はミトコンドリアの分解である一方、PINK1はミトコンドリアの移動を抑制することで分解速度を高める可能性がある。PINK1の過剰発現は、ミトコンドリア移動に密接に関与するタンパク質であるMiroのサイレンシングと同様の効果を示す。

ミトコンドリア品質管理の別の機序として、ミトコンドリア由来小胞（mitochondrial-derived vesicles）の形成が挙げられる。ミトコンドリアにおける酸化ストレスは、不適切に折り畳まれたタンパク質や活性酸素種など、潜在的に有害な化合物を産生し得る。PINK1は、活性酸素を分離しリソソームへ輸送して分解させるミトコンドリア由来小胞の形成を促進することが示されている。

疾患との関連

パーキンソン病は、しばしばドパミン作動性ニューロンの変性を特徴とし、誤って折り畳まれたタンパク質およびレビー小体の蓄積と関連する。PINK1タンパク質の変異は、ショウジョウバエおよびヒト細胞のミトコンドリアにおいて、このような誤折り畳みタンパク質の蓄積を引き起こすことが示されている。特に、セリン／スレオニンキナーゼドメインの変異は多くのパーキンソン病患者で認められており、PINK1がストレス誘発性のミトコンドリア機能障害およびアポトーシスを抑制できなくなる。

参考文献

1. Unoki M; et al. Growth-suppressive effects of BPOZ and EGR2, two genes involved in the PTEN signaling pathway. Oncogene. 2001, 20 (33): 4457-65.