紡錘体チェックポイントの一つであるBUB1タンパク質は、染色体の分離を維持し、有糸分裂中の異数性を減少させる重要な役割を果たします。正しい染色体の分配を確保することに加えて、BUB1は染色体が分配されない場合の細胞死を媒介するために不可欠です。BUB1は紡錘体チェックポイントのプラットフォームタンパク質として、他の紡錘体チェックポイントの構成要素を紡錘体上に配置する基盤となります。BUB1は、紡錘体組立チェックポイント（SAC）の組立や、有糸分裂中の染色体と赤道板の整列において重要な役割を果たします。さらに、BUB1遺伝子は細胞周期やアポトーシスなどの生物学的プロセスにおいて重要な調節的役割を果たします。研究により、BUB1は直接的な作用または複合体の形で他の重要な紡錘体チェックポイントタンパク質を調節できることが示されており、これにより細胞周期の進行に影響を与えます。SACが活性化されると、BUB1は最初にBUB3をリン酸化し、それとBUB1-BUB3複合体を形成し、次にAPC/Cの共活性化因子であるCDC20をリン酸化します。リン酸化されたCDC20は最終的にAPC/C活性の低下を引き起こし、細胞が中期から後期の有糸分裂に移行するのを阻害します。BUB1遺伝子の異常は、癌感受性の表現型変化を引き起こす可能性があります。BUB1遺伝子の変異による不活化はヒト癌において非常に稀であり、染色体不安定性と異数性を持つ特定のヒト腫瘍においてのみ低頻度の変異が存在します。BUB1は、大腸癌、胃癌、食道癌、子宮内膜癌など、さまざまなヒト癌で異常に発現しています。

図 1. BUB1のタンパク質構造。

子宮内膜癌におけるBUB1遺伝子

BUB1遺伝子は、子宮内膜癌の発生、進展、予後、治療において重要な役割を果たす可能性があります。TCGAデータベースにおける子宮内膜癌のRNAシーケンシングデータのバイオインフォマティクス分析は、BUB1が子宮内膜癌におけるいくつかの重要なピボット遺伝子の一つである可能性を示しています。BUB1遺伝子の発現は、子宮内膜癌の病理型、分化度、腫瘍ステージと密接に関連しています。内因性癌と非内因性癌の間には発現の違いがあり、非内因性癌におけるBUB1の発現は高いです。正常な子宮内膜、複雑な過形成子宮内膜、子宮内膜癌組織におけるBUB1タンパク質の陽性発現率は徐々に減少します。子宮内膜癌の分化度が低いほど、または臨床ステージが遅いほど、BUB1タンパク質の陽性率は低くなりますが、陽性率はリンパ節転移の有無とは関連していません。さらに、子宮内膜癌組織におけるBUB1、変異型p53（Mtp53）タンパク質、およびMAD2タンパク質の発現は負の相関があり、これは子宮内膜癌の発生と進展に関連していると考えられています。BUB1とMtp53タンパク質、BUB1とMAD2タンパク質の複合的な検出は、いくつかの予後的意義を持つ可能性があります。

機能

タンパク質キナーゼBub1は、主にSACと中期染色体の整列において、細胞周期における複数の機能と独自の機能を持っています。これまでに特定されたタンパク質相互作用ネットワークも非常に複雑です。真核細胞において、SACは染色体が次世代に信頼性を持って引き継がれることを保証する中心的な監視メカニズムとして機能します。いくつかの構成要素は、張力を検出することによって微小管の正しい二極接続を監視する可能性があります。単一の動物または植物が二極微小管の接着を欠く限り、SACは中期から後期への移行を停止し、これは非常に敏感な信号経路が必要であることを意味します。Bub1はSACの形成とシグナル伝達の主要な調節因子であると言われています。SACが活性化された後、Bub1はAPC/C共活性化因子Cdc20を直接リン酸化します。このリン酸化は、Bub1自身によって事前にリン酸化されたBub3との複合体を形成する可能性があります。

結論

要約すると、BUB1は重要な紡錘体チェックポイントタンパク質であり、染色体不安定性と異数性の通過を通じて腫瘍形成を促進する役割を果たします。婦人科腫瘍におけるBUB1の役割と関連メカニズムを探求します。

参考文献:

1. Bolanos-Garcia VM; et al. The crystal structure of the N-terminal region of BUB1 provides insight into the mechanism of BUB1 recruitment to kinetochores. Structure. 2009, 17 (1): 105–16.