紡錘体チェックポイント（spindle checkpoint）構成因子の一つとして、BUB1タンパク質は有糸分裂における染色体分離の維持および異数性（aneuploidy）の低減に重要な役割を果たす。正確な染色体分配を担保することに加え、染色体が適切に分離されない場合の細胞死の誘導にもBUB1は必須である。紡錘体チェックポイントのプラットフォームタンパク質としてのBUB1は、他のチェックポイント構成因子を紡錘体上に局在化させるための基盤となる。BUB1は、紡錘体組立チェックポイント（SAC：spindle assembly checkpoint）の形成、ならびに有糸分裂期における染色体および赤道板の整列に重要な役割を担う。さらに、BUB1遺伝子は細胞周期やアポトーシス等の生物学的プロセスにおいて重要な制御機能を有することが示されている。研究により、BUB1は直接作用または複合体形成を介して他の重要な紡錘体チェックポイントタンパク質を制御し、結果として細胞周期の進行に影響を及ぼし得ることが示唆されている。SACが活性化されると、BUB1はまずBUB3をリン酸化し、BUB1–BUB3複合体を形成した後、APC/C（anaphase-promoting complex/cyclosome）の共活性化因子であるCDC20をリン酸化する。リン酸化CDC20は最終的にAPC/C活性の低下をもたらし、その結果、細胞の中期から後期への移行が抑制される。BUB1遺伝子の異常は、がん感受性に関する表現型変化を引き起こす可能性がある。ヒトがんにおけるBUB1遺伝子の変異による不活化は極めて稀であり、染色体不安定性および異数性を伴う一部のヒト腫瘍で低頻度の変異が認められるにとどまる。BUB1は大腸がん、胃がん、食道がん、子宮内膜がんを含む多様なヒトがんにおいて異常発現が報告されている。

図1．BUB1のタンパク質構造。

子宮内膜がんにおけるBUB1遺伝子

BUB1遺伝子は、子宮内膜がんの発生、進展、予後および治療において重要な役割を果たす可能性がある。TCGAデータベースに収載された子宮内膜がんRNAシーケンスデータのバイオインフォマティクス解析により、BUB1は子宮内膜がんにおける複数の主要なハブ遺伝子の一つである可能性が示されている。BUB1遺伝子の発現は、子宮内膜がんの病理組織型、分化度、腫瘍ステージと密接に関連する。類内膜がんと非類内膜がんの間で発現差が認められ、非類内膜がんではBUB1発現が高い。正常子宮内膜、複雑型子宮内膜増殖症、子宮内膜がん組織におけるBUB1タンパク質の陽性発現率は段階的に低下する。子宮内膜がんの分化度が低いほど、また臨床病期が進行するほど、BUB1タンパク質の陽性率は低下するが、陽性率はリンパ節転移の有無とは関連しない。さらに、子宮内膜がん組織におけるBUB1、変異型p53（Mtp53）タンパク質、およびMAD2タンパク質の発現は負の相関を示し、子宮内膜がんの発生・進展に関連すると考えられている。BUB1とMtp53タンパク質、ならびにBUB1とMAD2タンパク質の併用検出は、一定の予後的意義を有する可能性がある。

機能

プロテインキナーゼBub1は細胞周期において多面的かつ特異的な機能を有し、主としてSACおよび中期染色体整列に関与する。これまでに同定されたタンパク質相互作用ネットワークも極めて複雑である。真核細胞においてSACは、染色体が次世代へ確実に伝達されることを保証する中枢的な監視機構として機能する。複数の構成因子が、張力の検知を介して微小管の二極性結合がキネトコアに正しく形成されているかを監視すると考えられている。動物細胞または植物細胞において、たとえ1つでも二極性微小管付着が欠如している場合、SACは中期から後期への移行を停止させるため、高感度のシグナル伝達経路が必要となる。Bub1はSACの形成およびシグナル伝達の主要な制御因子であるとされる。SAC活性化後、Bub1はAPC/C共活性化因子Cdc20を直接リン酸化する。このリン酸化は、Bub1自身により事前にリン酸化されたBub3と複合体を形成することで生じる可能性がある。

結論

以上より、BUB1は重要な紡錘体チェックポイントタンパク質であり、染色体不安定性および異数性の伝播を介して腫瘍形成を促進し得る役割を有する。婦人科腫瘍におけるBUB1の役割および関連機序の解明が求められる。

参考文献：

1. Bolanos-Garcia VM; et al. The crystal structure of the N-terminal region of BUB1 provides insight into the mechanism of BUB1 recruitment to kinetochores. Structure. 2009, 17 (1): 105–16.