紡錘体チェックポイントの一つであるBUBlタンパク質は、有糸分裂中の染色体分離の維持と異数性の減少に重要な役割を果たします。正しい染色体分配を確保することに加え、BUB1は染色体が分配されない場合の細胞死の媒介にも不可欠です。BUB1は紡錘体チェックポイントのプラットフォームタンパク質として、他のチェックポイント構成要素を紡錘体上に配置する基盤となります。BUB1は、紡錘体組立チェックポイント（SAC）の形成や、有糸分裂中の染色体および赤道板の整列に重要な役割を果たします。さらに、BUB1遺伝子は細胞周期やアポトーシスなどの生物学的プロセスにおいて重要な調節的役割を担っています。研究によると、BUB1は直接作用または複合体の形で他の重要な紡錘体チェックポイントタンパク質を調節し、それによって細胞周期の進行に影響を与えます。SACが活性化されると、BUB1はまずBUB3をリン酸化し、BUB1-BUB3複合体を形成し、その後APC/Cの共活性化因子であるCDC20をリン酸化します。リン酸化されたCDC20は最終的にAPC/C活性の低下をもたらし、細胞が中期から後期有糸分裂へ移行するのを抑制します。BUB1遺伝子の異常は、がん感受性の表現型変化を引き起こす可能性があります。BUB1遺伝子の不活性化変異はヒトがんでは非常に稀であり、染色体不安定性や異数性を伴う特定のヒト腫瘍でのみ低頻度の変異が存在します。BUB1は大腸がん、胃がん、食道がん、子宮内膜がんなど、さまざまなヒトがんで異常発現しています。

図 1. BUB1のタンパク質構造。

子宮内膜がんにおけるBUB1遺伝子

BUB1遺伝子は子宮内膜がんの発生、進展、予後および治療において重要な役割を果たす可能性があります。TCGAデータベースの子宮内膜がんRNAシーケンスデータのバイオインフォマティクス解析により、BUB1は子宮内膜がんにおけるいくつかの主要なピボット遺伝子の一つである可能性が示唆されています。BUB1遺伝子の発現は、子宮内膜がんの病理型、分化度、腫瘍ステージと密接に関連しています。子宮内膜型がんと非子宮内膜型がんでは発現に差があり、非子宮内膜型がんでのBUB1発現は高いです。正常子宮内膜、複雑型過形成子宮内膜および子宮内膜がん組織におけるBUB1タンパク質の陽性発現率は徐々に低下します。子宮内膜がんの分化度が低いほど、または臨床病期が進行するほど、BUB1タンパク質の陽性率は低下しますが、リンパ節転移の有無とは関連しませんでした。さらに、子宮内膜がん組織におけるBUB1、変異型p53（Mtp53）タンパク質、およびMAD2タンパク質の発現は負の相関があり、これは子宮内膜がんの発生および進展と関連していると考えられています。BUB1とMtp53タンパク質、BUB1とMAD2タンパク質の併用検出は、予後判定に一定の意義がある可能性があります。

機能

プロテインキナーゼBub1は、細胞周期において多様かつ独自の機能を持ち、主にSACおよび中期染色体整列に関与しています。これまでに同定されたタンパク質相互作用ネットワークも非常に複雑です。真核細胞では、SACは染色体が次世代に確実に伝達されることを保証する中心的な監視機構として機能します。いくつかの構成要素は、張力を検出することで微小管の動原体への正しい両極性結合を監視している可能性があります。動物や植物のいずれか一つでも両極性微小管結合が欠如している場合、SACは中期から後期への移行を停止させます。これは高感度なシグナル伝達経路が必要であることを意味します。Bub1はSAC形成とシグナル伝達の主要な調節因子であるとされています。SAC活性化後、Bub1はAPC/C共活性化因子Cdc20を直接リン酸化します。このリン酸化は、Bub1自身によって事前にリン酸化されたBub3と複合体を形成する可能性があります。

結論

まとめると、BUB1は重要な紡錘体チェックポイントタンパク質であり、染色体不安定性や異数性の通過を通じて腫瘍形成を促進する役割を持っています。婦人科腫瘍におけるBUB1の役割と関連メカニズムの解明が重要です。

参考文献：

1. Bolanos-Garcia VM; 他．BUB1のN末端領域の結晶構造は、BUB1がキネトコアにリクルートされる機構への洞察を提供する．Structure. 2009, 17 (1): 105–16.