細胞分裂周期7（Cdc7）は、正常な細胞周期進行の制御に必須のセリン／スレオニンキナーゼである。Cdc7キナーゼは進化の過程で高度に保存されており、ヒトにおけるCdc7キナーゼの生物学的役割は、下等真核生物、特に酵母の研究を通じて理解が進んできた。2つの重要な制御タンパク質であるDbf4およびDrf1はヒトCdc7に結合してそのキナーゼ活性を制御し、Cdc7はゲノム複製に必要な複製DNAヘリカーゼであるMcm2（ミニクロモソーム維持タンパク質2）の複数部位をリン酸化する。DNA合成およびDNA損傷応答という、腫瘍細胞の生存における2つの主要機能を制御することから、Cdc7は薬理学的阻害の有望な標的となっている。

DNA損傷およびDNA複製ストレスにおける役割

停止または損傷した複製フォークを適切に処理することは、細胞の生存性にとって極めて重要である。チェックポイント制御に欠陥を有する細胞では、DNA損傷が細胞周期を通過して有糸分裂へ持ち込まれ、結果として有糸分裂破綻（mitotic catastrophe）および細胞死を引き起こす。チェックポイント応答は細胞周期の要所で生じ、チェックポイントキナーゼを活性化するメディエータータンパク質と、チェックポイント効果を実行するエフェクタータンパク質から構成される。Cdc7キナーゼは、チェックポイント応答の2つの段階に関与すると示唆されている。Cdc7は、ATR–Chk1チェックポイントの活性化に必要なclaspinと相互作用し、これをリン酸化する。酵母モデルでは、Mrc1（酵母におけるclaspin相当タンパク質）のリン酸化は、酵母Cdc7ホモログであるHsk1に依存し、Hsk1は酵母のエフェクターチェックポイントキナーゼCds1の活性化に必須である。他の酵母モデルでは、Cdc7はヒドロキシウレアに応答したRad53チェックポイントの持続的活性化に関与する。アフリカツメガエル（Xenopus）卵抽出液では、DNA障害性薬剤エトポシドによりCdc7が不活化される一方、同薬剤に対する応答はヒトモデルでは低下することが示されている。したがって、非臨床モデルにおいてCdc7はチェックポイント応答の媒介および発現に重要な役割を担う。しかし、これらのCdc7の機能がヒトモデルにおいて同程度に重要であるかは不明である。実際、ヒト細胞における複製フォークの遮断はCdc7活性を変化させないことが示されている。一方で、チェックポイント応答が解除された場合、Cdc7機能の喪失はS期停止、DNA断片化、および細胞死を引き起こし得ることは明らかである。

Cdc7キナーゼの制御

出芽酵母では、Cdc7の発現量は細胞周期を通じて一定に保たれており、キナーゼ活性の制御は主として、細胞周期に伴い増減する他のタンパク質との結合によって行われる。これらのタンパク質制御因子の最初のものは、出芽酵母におけるCdc7キナーゼ研究の過程で同定された。すなわち、ダンベル型（DNA合成開始の欠陥を示唆）で停止する変異体のスクリーニングによりDBF4遺伝子が見出された。転写産物であるDbf4（dumbbell-forming factor 4）はCdc7に結合して活性化し、転写後および翻訳後修飾により制御される。Dbf4の発現量はG1期に増加し始め、Cdc7キナーゼ活性がG1/S境界で高まる理由の一端を説明する。

Cdk群とCdc7キナーゼの類似点

G1/S移行の制御において、3つのサイクリン依存性キナーゼ（Cdk）が主要な制御因子として同定されている（サイクリンD/Cdk4、サイクリンE/Cdk2、サイクリンA/Cdk2）。これらキナーゼの逐次的活性化により、網膜芽細胞腫タンパク質（pRb）および関連ファミリー分子であるp107、p130がリン酸化される。続いてE2F転写因子が活性化され、サイクリンEを含むDNA合成に必要な他の遺伝子の発現が誘導される。3つのCdkのうち、Cdk2（これもセリン／スレオニンキナーゼである）はCdc7とともに複製開始複合体を活性化し、Mcm2の制御を介してDNA複製および複製フォーク形成（分岐）過程を開始する。近年、Cdk2と相互作用するタンパク質CINPは、複製開始の活性化におけるCdk2とCdc7の機能的連関と考えられており、Mcm2活性化における両キナーゼの制御に関与する可能性がある。

参考文献：

1. Swords R; et al. Cdc7 kinase – A new target for drug development. European Journal of Cancer, 2010, 46(1):0-40.