Cell division cycle 7（Cdc7）は、正常な細胞周期進行の調節に不可欠なセリン・スレオニンキナーゼです。Cdc7キナーゼは進化の過程で高度に保存されており、ヒトにおけるCdc7キナーゼの生物学的役割は、下等真核生物、特に酵母の研究によって理解されてきました。2つの重要な調節タンパク質であるDbf4とDrf1がヒトCdc7に結合し、そのキナーゼ活性を調節します。後者はMcm2（ミニクロモソームメンテナンスタンパク質2）の複数の部位をリン酸化し、これはゲノム複製に必要な複製DNA解離酵素の6つのサブユニットの1つです。DNA合成およびDNA損傷応答という腫瘍細胞生存の2つの重要な機能を調節することにより、Cdc7は薬理学的阻害の魅力的な標的となっています。

DNA損傷およびDNA複製ストレスにおける役割

停止または損傷した複製フォークを適切に処理することは、細胞の生存にとって重要です。チェックポイント調節に欠陥のある細胞は、DNA損傷を細胞周期を通じて有糸分裂に持ち込み、有糸分裂の破綻や細胞死を引き起こします。チェックポイント応答は細胞周期の重要な時点で発生し、チェックポイントキナーゼを活性化するメディエータタンパク質と、チェックポイント効果を実行するエフェクタータンパク質から構成されます。Cdc7キナーゼは、チェックポイント応答の2つの段階に関与しています。Cdc7はclaspinと相互作用し、これをリン酸化します。claspinはATR–Chk1チェックポイントの活性化に必要です。酵母モデルでは、Mrc1（claspinの酵母に相当）のリン酸化はCdc7酵母ホモログHsk1に依存しており、これは酵母効果チェックポイントキナーゼCds1の活性化に必要です。他の酵母モデルでは、Cdc7はヒドロキシウレア応答におけるRad53チェックポイントの持続的な活性化に関与しています。アフリカツメガエル卵抽出液では、Cdc7はDNA障害剤エトポシドによって不活性化されますが、同じ剤に対する応答はヒトモデルではダウンレギュレートされます。したがって、非臨床モデルにおいて、Cdc7はチェックポイント応答の媒介および影響に重要な役割を果たします。しかし、これらのCdc7の機能がヒトモデルでも同様に重要かどうかは不明です。実際、ヒト細胞における複製フォークのブロックはCdc7の活性を変化させないことが示されています。しかし、Cdc7機能の喪失は、チェックポイント応答がキャンセルされた場合、S期停止、DNA断片化、細胞死を引き起こすことは明らかです。

Cdc7キナーゼの制御

出芽酵母では、Cdc7のレベルは細胞周期を通じて一定に保たれ、キナーゼ活性の調節は主に、細胞周期中にピークとトラフに達する他のタンパク質の結合によって行われます。これらのタンパク質調節因子の最初のものは、出芽酵母におけるCdc7キナーゼの研究中に発見され、DBF4遺伝子はダンベル型（DNA合成開始の欠陥を示す）で停止した変異体をスクリーニングする際に発見されました。転写されたタンパク質Dbf4（dumbbell-forming factor 4）はCdc7に結合して活性化し、転写後および翻訳後修飾によって調節されます。Dbf4のレベルはG1期中に上昇し始め、これがCdc7キナーゼ活性がG1/S境界にある理由の一部を説明しています。

CdksとCdc7キナーゼの類似点

G1/Sプロセスの制御において、3つのサイクリン依存性キナーゼ（Cdks）が主要な調節因子として同定されています（Cyclin D/Cdk4、cyclin E/Cdk2、cyclin A/Cdk2）。これらのキナーゼの連続的な活性化により、網膜芽細胞腫タンパク質（pRb）およびその関連ファミリーメンバーp107とp130がリン酸化されます。その後、E2F転写因子が活性化され、cyclin Eを含むDNA合成に必要な他の遺伝子の発現を誘導します。3つのCdks、Cdk2（これもセリン・スレオニンキナーゼ）とCdc7は、Mcm2の調節を通じて複製開始複合体を活性化し、DNA複製および分岐プロセスを開始します。最近、Cdk2と相互作用するタンパク質CINPは、Cdk2とCdc7の間の機能的な連結であり、Mcm2活性化における2つのキナーゼの調節に関与している可能性があると考えられています。

Reference:

1. Swords R; 他。Cdc7キナーゼ ― 新たな創薬ターゲット。European Journal of Cancer、2010年、46(1):0-40。