イノシトール要求酵素（IRE）は、小胞体（ER）膜貫通型エンドヌクレアーゼであり、アンフォールドプロテインレスポンス（UPR）の一部としてERストレスに応答して活性化されます。UPRの慢性的な活性化は、糖尿病、がん、ハンチントン病やアルツハイマー病などの神経病理を含む多くの一般的な疾患の病因に関連しています。7-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド（4µ8C）は、IRE1αリボヌクレアーゼ活性の特異的阻害剤として広く使用されています（培養細胞でのIC50は6.89µmM）。

図1. IREのタンパク質構造。

IRE1αキナーゼとIRE1αヌクレアーゼ活性の相関

IRE1αキナーゼはオルト酸化によって活性化されるキナーゼです。二機能性酵素として、IRE1αはそのキナーゼとヌクレアーゼの関係が常に注目されています。初期の文献では、キナーゼのリン酸化がヌクレアーゼの活性化に必要であると示唆されていました。しかし、いくつかの研究はこの見解を覆しました：IRE1αキナーゼのATP結合部位を変異させると、ATPが正常に結合できなくなり、キナーゼが自己リン酸化機能を発揮できず、活性化されません。活性化できる。このことは、IRE1αのリン酸基転移能がヌクレアーゼ活性化に必須ではないことを示唆しています。他の研究では、IRE1αキナーゼ活性を阻害することで、実際にそのヌクレアーゼ活性が活性化されることが示されています。その後、IRE1αキナーゼの競合的阻害剤がIRE1αキナーゼの自己リン酸化およびヌクレアーゼ基質の切断も阻害することが報告されました。したがって、IRE1αヌクレアーゼ活性はそのキナーゼの自己リン酸化に直接依存していると提案されました。

機能

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、核シグナリング1タンパク質のERであり、酵母Ire1遺伝子産物のヒトホモログです。このタンパク質は本来のキナーゼ活性とエンドリボヌクレアーゼ活性を持ち、主にアンフォールドプロテインレスポンスなどの小胞体ストレスシグナルに応答して遺伝子発現を変化させる上で重要です。この遺伝子には2つの選択的スプライス転写バリアントが存在し、異なるアイソフォームをコードしています。

シグナリング

IRE1αは2つの機能的酵素ドメイン、エンドヌクレアーゼとトランス自己リン酸化キナーゼドメインを持っています。活性化後、IRE1αはオリゴマー化し、非典型的なRNAスプライシング活性を行い、X-box結合タンパク質1（XBP1）mRNAからイントロンを除去し、機能的な転写因子XBP1sに翻訳します。XBP1sは小胞体パートナーおよび小胞体関連分解（ERAD）遺伝子をアップレギュレートし、小胞体ストレスの回復を促進します。

IRE1αキナーゼは腫瘍増殖の重要因子

腫瘍細胞の増殖能力は正常細胞よりもはるかに高いです。ますます多くの研究が、良性腫瘍は血管新生が乏しく血管の成長が遅い一方で、多くの悪性腫瘍は血管新生が密で成長が速く、これは腫瘍細胞の増殖維持のために必要な栄養輸送条件を提供していることを示しています。したがって、血管新生は腫瘍増殖に重要な役割を果たし、この効果を抑制することで腫瘍増殖を効果的に防ぐことができます。血管内皮増殖因子は正常組織の血管新生に不可欠であり、腫瘍の血管新生の決定因子でもあります。病的状態下の腫瘍環境の虚血状態は、腫瘍組織における酸素、糖、栄養素の不足を引き起こし、血管内皮増殖因子の発現と腫瘍微小環境のアップレギュレーションをもたらします。

参考文献：

1. Tirasophon W; et al. 小胞体から核へのストレス応答経路には、哺乳類細胞において新規の二機能性プロテインキナーゼ／エンドリボヌクレアーゼ（Ire1p）が必要である。Genes Dev. 1998, 12 (12): 1812–24.