イノシトール要求性酵素（IRE）は、小胞体（ER）膜貫通型のエンドヌクレアーゼであり、アンフォールデッド・プロテイン・レスポンス（UPR）の一環としてERストレスに応答して活性化される。UPRの慢性的な活性化は、糖尿病、がん、ならびにハンチントン病やアルツハイマー病などの神経病理を含む多くの一般的疾患の病態形成と関連している。7-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド（4µ8C）は、IRE1αのリボヌクレアーゼ活性に対する特異的阻害剤として広く使用されている（培養細胞におけるIC50は6.89µmM）。

図1．IREのタンパク質構造。

IRE1αキナーゼとIRE1αヌクレアーゼ活性の相関

IRE1αキナーゼは、自己リン酸化により活性化されるキナーゼである。二機能性酵素として、IRE1αではキナーゼ活性とヌクレアーゼ活性の関係が従来より注目されてきた。初期の文献では、キナーゼのリン酸化がヌクレアーゼ活性化に必須であると示唆されていた。しかし、一部の研究はこの見解を覆している。すなわち、IRE1αキナーゼのATP結合部位を変異させるとATPが正常に結合できず、キナーゼは自己リン酸化機能を発揮できないため活性化されない一方で、ヌクレアーゼ活性は活性化され得る。これは、IRE1αのリン酸基転移能がヌクレアーゼ活性化に必須ではない可能性を示唆する。さらに、IRE1αキナーゼ活性の阻害が、むしろヌクレアーゼ活性を活性化し得るとする報告もある。その後、IRE1αキナーゼの競合阻害剤が、IRE1αキナーゼの自己リン酸化のみならずヌクレアーゼ基質の切断も阻害することが報告された。これにより、IRE1αのヌクレアーゼ活性はキナーゼの自己リン酸化に直接依存する、との仮説が提唱された。

機能

本遺伝子がコードするタンパク質は、小胞体ストレス応答に関与するER膜局在のシグナル伝達因子1であり、酵母Ire1遺伝子産物のヒトホモログである。本タンパク質は内在性のキナーゼ活性およびエンドリボヌクレアーゼ活性を有し、小胞体由来のストレスシグナル（主としてアンフォールデッド・プロテイン・レスポンス）に応答した遺伝子発現制御に重要である。本遺伝子には選択的スプライシングにより生じる2種類の転写バリアントが同定されており、それぞれ異なるアイソフォームをコードする。

シグナル伝達

IRE1αは、エンドヌクレアーゼドメインと、トランス自己リン酸化を受けるキナーゼドメインという2つの機能性酵素ドメインを有する。活性化後、IRE1αはオリゴマー化し、非典型的RNAスプライシング活性を介してX-box結合タンパク質1（XBP1）mRNAからイントロンを除去し、機能的転写因子であるXBP1sへと翻訳される。XBP1sは小胞体シャペロンおよび小胞体関連分解（ERAD）関連遺伝子の発現を上方制御し、これにより小胞体ストレスからの回復を促進する。

IRE1αキナーゼは腫瘍増殖の重要因子である

腫瘍細胞の増殖能は正常細胞を大きく上回る。近年の研究により、良性腫瘍では血管新生が乏しく血管増殖が緩徐である一方、多くの悪性腫瘍では血管新生が密で増殖が速く、腫瘍細胞の増殖維持に必要な栄養輸送を可能にする条件が整えられていることが示されている。したがって、血管新生は腫瘍増殖において重要な役割を果たし、この作用を阻害することで腫瘍増殖を効果的に抑制し得る。血管内皮増殖因子（VEGF）は正常組織の血管新生に不可欠であると同時に、腫瘍における血管新生の決定因子でもある。病的条件下の腫瘍環境における虚血状態は、腫瘍組織の低酸素、低糖および栄養欠乏を引き起こし、これがVEGF発現の上方制御および腫瘍微小環境の変化につながる。

参考文献：

1. Tirasophon W; et al. A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells. Genes Dev. 1998, 12 (12): 1812–24.