イノシトール要求酵素（IRE）は、未折りたたみタンパク質応答（UPR）の一部としてERストレスに応じて活性化される小胞体（ER）-膜貫通エンドヌクレアーゼです。UPRの慢性的な活性化は、糖尿病、癌、ハンチントン病やアルツハイマー病などの神経病理を含む多くの一般的な疾患の病因に関連しています。7-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド（4µ8C）は、IRE1αリボヌクレアーゼ活性の特異的阻害剤として広く使用されています（培養細胞のIC50は6.89µmMです）。

図1. IREのタンパク質構造。

IRE1αキナーゼとIRE1α核酸アルコールの相関

IRE1αキナーゼは、オルト酸化によって活性化されるキナーゼです。二機能酵素として、IRE1αは常にそのキナーゼとヌクレアーゼの関係について懸念されています。以前の文献では、キナーゼのリン酸化がヌクレアーゼの活性化に必要であることが示唆されていました。しかし、一部の研究はこの見解を覆しました：IRE1αキナーゼのATP結合部位を変異させると、ATPが正常に結合できなくなり、キナーゼが自己酸化機能を行使できず、したがって活性化されないことが示されました。これは、IRE1αのリン酸基転送能力がそのヌクレアーゼ活性化に必要ではないことを示しているようです。他の研究では、IRE1αキナーゼの活性を阻害することで実際にそのヌクレアーゼ活性が活性化されることが示唆されています。その後、IRE1αキナーゼの競合阻害剤がIRE1αキナーゼの自己リン酸化とヌクレアーゼ基質の切断を阻害することが報告されました。したがって、IRE1αのヌクレアーゼ活性はそのキナーゼの自己リン酸化に直接依存していると提案されました。

機能

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、核シグナル1タンパク質のERであり、酵母のIre1遺伝子産物のヒトホモログです。このタンパク質は内因性のキナーゼ活性とエンドリボヌクレアーゼ活性を持ち、小胞体ベースのストレス信号（主に未折りたたみタンパク質応答）に応じて遺伝子発現を変化させる上で重要です。この遺伝子の2つの交互スプライス転写バリアントが異なるアイソフォームをコードしていることが発見されました。

シグナル伝達

IRE1αは、エンドヌクレアーゼとトランス自己リン酸化キナーゼドメインの2つの機能的酵素ドメインを持っています。活性化後、IRE1αはオリゴマー化し、非従来型RNAスプライシング活性を実行し、Xボックス結合タンパク質1（XBP1）mRNAからイントロンを除去し、機能的転写因子XBP1sに翻訳します。XBP1sは小胞体パートナーと小胞体関連分解（ERAD）遺伝子を上方制御し、小胞体ストレスの回復を促進します。

IRE1αキナーゼは腫瘍成長の重要な要因

腫瘍細胞の増殖能力は、正常細胞のそれをはるかに上回ります。ますます多くの研究が、良性腫瘍は血管新生が乏しく、血管の成長が遅いことを示しています。一方で、ほとんどの悪性腫瘍は血管新生が密で、急速に成長し、腫瘍細胞の増殖を維持するために栄養素の輸送を必要とします。したがって、血管新生は腫瘍成長において重要な役割を果たし、この効果を阻害することで腫瘍成長を効果的に防ぐことができます。血管内皮成長因子は正常組織の血管新生に不可欠であり、腫瘍における血管新生の決定因子でもあります。病理学的条件下の腫瘍環境における虚血状態は、腫瘍組織における酸素、糖、栄養素の不足を引き起こし、血管内皮成長因子の発現と腫瘍微小環境の上方制御を引き起こします。

参考文献：

1. Tirasophon W; et al. A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells. Genes Dev. 1998, 12 (12): 1812–24.