CAMK（CaMKとも表記）は、Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase）クラスに属する酵素群の略称である。CAMKは、細胞内カルシウム（Ca²⁺）濃度およびカルモジュリンの増加により活性化される。活性化後、本酵素はATPからリン酸基を他のタンパク質に規定されたセリンまたはスレオニン残基へ転移するため、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼに分類される。活性化CAMKは転写因子のリン酸化に関与し、応答遺伝子の発現制御に関与する。さらにCAMKは、細胞ライフサイクル（すなわちプログラム細胞死）、細胞骨格ネットワークの再編成、ならびに生物学的な学習・記憶に関与する機構の調節にも用いられる。

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ1型

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ1型は、ヒトにおいてCAMK1遺伝子によりコードされる酵素である。カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIは多くの組織で発現し、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ・カスケードの一部を構成する。カルシウム/カルモジュリンは、酵素に結合することでカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIを直接活性化し、さらにカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIキナーゼを介して本酵素のリン酸化および協調的活性化を間接的に促進する。

図1. CAMK1のタンパク質構造。

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ2の結晶構造

Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaM kinase IIまたはCaMKII）は、Ca²⁺/カルモジュリン複合体により制御されるセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼである。CaMKIIは多数のシグナル伝達カスケードに関与し、学習および記憶における重要なメディエーターと考えられている。さらにCaMKIIは、Ca²⁺恒常性および心筋細胞における再取り込み、上皮における塩化物イオン輸送、陽性T細胞選択、ならびにCD8 T細胞活性化にも必須である。

図2. カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼの結晶構造。

カルシウムおよびカルモジュリン依存性

CaMKII酵素のカルシウムおよびカルモジュリンに対する感受性は、可変ドメインおよび自己会合ドメインにより制御される。この感受性レベルは、CaMKIIの異なる活性化状態も調節する。初期段階では酵素は活性化されるが、隣接サブユニットに結合するのに十分なカルシウムまたはカルモジュリンが存在しないため、自己リン酸化は起こらない。カルシウムおよびカルモジュリンが大量に蓄積すると自己リン酸化が生じ、CaMKII酵素は短時間ながら持続的に活性化される。しかし最終的にスレオニン286残基が脱リン酸化され、CaMKIIは不活性化される。

図3. PDB 2v7OからpymolでレンダリングしたCaMKII（γ）のキナーゼドメイン構造（緑のスティック＝ヌクレオチド）。

CAMKIIα

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIサブユニット（CAMKIIα）（Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIαとも呼ばれる）は、ヒトCAMK2A遺伝子によりコードされるプロテインキナーゼである。CAMK2A遺伝子産物は、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼファミリーおよびCa²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIサブファミリーに属する酵素である。Ca²⁺イオンシグナル伝達は、グルタミン酸シナプス可塑性の複数の側面に必須である。本酵素はα、β、γ、δの4種類の異なる鎖から構成される。本遺伝子によりコードされるα鎖は、海馬の長期増強（LTP）および空間学習に必要である。本タンパク質はカルシウム/カルモジュリン（CaM）依存的活性に加え、自己リン酸化を受けることによりCaM非依存的活性も獲得し得る。本遺伝子については、異なるアイソフォームをコードする2種類の転写産物バリアントが同定されている。

図4. CAMKIIαのタンパク質構造。

CAMKファミリーに関連する擬似キナーゼ（pseudokinase）の一部として、以下が挙げられる：

Tribbles-1

Tribbles-1は、プロテインキナーゼ・スーパーファミリーに属するCAMK Ser/Thrプロテインキナーゼファミリーの一部であるTribblesサブファミリーの3メンバーのうちの1つである。Tribblesサブファミリーは擬似キナーゼの一種であり、構造中に推定キナーゼ領域を有するものの、触媒活性を持たないことを意味する。Tribblesサブファミリーは機能的なATP結合ポケットを欠くため基質をリン酸化できず、代わりにTribblesタンパク質は足場（スキャフォールド）タンパク質として機能し、基質に結合してそれらを機能部位へ局在化させる。

Tribbles-2

Tribbles homolog 2は、ヒトにおいてTRIB2遺伝子によりコードされる非典型的プロテインキナーゼである。TRIB2はシグナル/スキャフォールドタンパク質（擬似酵素）クラスに属する擬似キナーゼであり、in vitroでは触媒活性の残存出力はほとんど認められない。シグナルは典型的なMAPK経路を介して伝達され、免疫系において重要な機能を有する基質のユビキチン化を制御することが知られている。また、多くの疾患、特に脊椎動物の白血病モデルに関連する。TRIB1およびTRIB3と同様に、TRIB2は近年、潜在的なアロステリック創薬標的として認識されており、AKT pSer473の制御を介して、推定されるがん関連シグナルおよび生存の調節因子である。

参考文献

1. Swulius MT; et al. Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinases. Cellular and Molecular Life Sciences. 2008, 65 (17): 2637-57.