CAMK（CaMKとも呼ばれる）は、Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼクラスの酵素の略称です。CAMKは、細胞内カルシウム（Ca²⁺）およびカルモジュリンの濃度上昇によって活性化されます。活性化後、この酵素はATPから他のタンパク質中のセリンまたはスレオニン残基へリン酸基を転移するため、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼです。活性化されたCAMKは転写因子のリン酸化に関与し、応答遺伝子の発現調節にも関与しています。CAMKはまた、細胞のライフサイクル（すなわちプログラム細胞死）、細胞骨格ネットワークの再編成、生物学的な学習や記憶に関与するメカニズムの調節にも利用されます。

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼタイプ1

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼタイプ1は、ヒトのCAMK1遺伝子によってコードされる酵素です。カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIは多くの組織で発現しており、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼカスケードの一部です。カルシウム/カルモジュリンは酵素に結合することでカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIを直接活性化し、またカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIキナーゼを介して酵素のリン酸化と相乗的な活性化を間接的に促進します。

図1. CAMK1のタンパク質構造。

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ2の結晶構造

Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMキナーゼIIまたはCaMKII）は、Ca²⁺/カルモジュリン複合体によって制御されるセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼです。CaMKIIは多くのシグナルカスケードに関与しており、学習や記憶の重要な媒体と考えられています。CaMKIIはまた、Ca²⁺の恒常性および心筋細胞の再取り込み、上皮での塩化物イオン輸送、T細胞の陽性選択、CD8 T細胞の活性化にも必要です。

図2. カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼの結晶構造。

カルシウムおよびカルモジュリン依存性

CaMKII酵素のカルシウムおよびカルモジュリンに対する感受性は、可変ドメインおよび自己会合ドメインによって制御されます。このCaMKIIの感受性レベルは、酵素のさまざまな活性化状態も調節します。最初は酵素が活性化されますが、隣接するサブユニットに結合するのに十分なカルシウムやカルモジュリンがないため、自己リン酸化は起こりません。大量のカルシウムとカルモジュリンが蓄積すると、自己リン酸化が起こり、短時間CaMKII酵素の持続的な活性化がもたらされます。しかし、最終的にはスレオニン286残基が脱リン酸化され、CaMKIIが不活性化されます。

図3. CaMKII（ガンマ）のキナーゼドメイン構造（PDB 2v7Oをpymolで描画、緑のスティック＝ヌクレオチド）。

CAMKIIα

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIサブユニット（CAMKIIα、Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIαとも呼ばれる）は、ヒトのCAMK2A遺伝子によってコードされるプロテインキナーゼです。CAMK2A遺伝子の産物は、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼファミリーおよびCa²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIサブファミリーに属する酵素です。Ca²⁺イオンシグナルは、グルタミン酸シナプス可塑性のいくつかの側面に不可欠です。この酵素はα、β、γ、δの4つの異なる鎖から構成されます。この遺伝子によってコードされるα鎖は、海馬の長期増強（LTP）および空間学習に必要です。カルシウムカルモジュリン（CaM）依存的な活性に加え、このタンパク質は自己リン酸化も行い、CaM非依存的な活性も示します。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが同定されています。

図4. CAMKIIαのタンパク質構造。

CAMKファミリーに関連する疑似キナーゼには以下のものがあります：

Tribbles-1

Tribbles-1は、CAMK Ser/Thrプロテインキナーゼファミリーのプロテインキナーゼスーパーファミリーに属するTribblesサブファミリーの3つのメンバーの1つです。Tribblesサブファミリーは疑似キナーゼの1つであり、推定されるキナーゼ領域が構造中に発現しているものの、触媒活性を持ちません。Tribblesサブファミリーは機能的なATP結合ポケットを欠いているため、基質をリン酸化できません。その代わりに、Tribblesタンパク質は基質に結合してそれらを局在化させる足場タンパク質として機能します。

Tribbles-2

Tribblesホモログ2は、ヒトのTRIB2遺伝子によってコードされる非典型的なプロテインキナーゼです。TRIB2はシグナル/足場タンパク質（疑似酵素）クラスの疑似キナーゼメンバーであり、in vitroでの残存触媒出力はほとんどありません。シグナルは典型的なMAPK経路を伝達し、免疫系で重要な機能を持つ基質のユビキチン化を調節することが知られています。また、多くの疾患、特に脊椎動物の白血病モデルと関連しています。TRIB1やTRIB3と同様に、TRIB2は最近、アロステリック薬剤標的の候補として認識されており、AKT pSer473の調節を通じて推定されるがん関連シグナルや生存の調節因子でもあります。

参考文献

1. Swulius MT; 他。Ca(2+)/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ。Cellular and Molecular Life Sciences（細胞および分子生命科学） 2008年、65巻（17号）：2637-57。