NKF1ファミリーは、ヒトゲノムファイルにおいて当初「new kinase family 1（新規キナーゼファミリー1）」として定義された。本ファミリーは多くの動物で認められるが、いずれのメンバーも明確な特徴は示していない。

進化

NKF1は多くの動物および鞭毛虫で認められる。ヒトではSBK、SgK069、SgK110の3メンバーが同定されている。

機能

SBK（SH3結合ドメインキナーゼ）はFasのSH3ドメインの相互作用パートナーの一つであることが示されており、ラット脳で高発現する転写産物である。近年、卵巣がん細胞株における生存因子であり、がんで異常発現することが示された。COSMICは、大規模リシーケンシングによりSBK1で2種類のがん関連変異を報告している一方、SBK2（SgK069/SgK110）では変異は報告されていない。アフリカツメガエルのホモログ（Pk9.7。SBK1としても知られるが、真のオルソログではない可能性が高い）は、胞胚期および消化管発生期にのみ発現し、微小管制御に関与することが報告されている。ショウジョウバエの2つのホモログのうち、CG11221は未解析である一方、CG4595には一部ハイスループットデータが存在し、脳で選択的に発現する。線虫遺伝子C01C4.3についても特徴付けは不十分である。

SH3ドメイン

SRCホモロジー3ドメイン（SH3ドメイン）は、約60アミノ酸残基からなる小型のタンパク質ドメインである。SH3は当初、ウイルス性アダプタータンパク質v-Crkにおける保存配列として記載された。このドメインはホスホリパーゼの分子や、AblおよびSrcなど複数の細胞質チロシンキナーゼにも存在する。さらに、PI3キナーゼ、Ras GTPase活性化タンパク質、CDC24、cdc25など、他の複数のタンパク質ファミリーでも認められている。SH3ドメインは、細胞骨格を制御するシグナル伝達経路タンパク質に存在する。

図1. SH3ドメインのリボン図。

SHドメインの構造

SH3ドメインは特徴的なβバレルフォールドを有し、5本または6本のβストランドから構成され、2つの密に詰まった逆平行βシートとして配置される。リンカー領域には短いヘリックスを含む場合がある。SH3型フォールドは、真核生物および原核生物に認められる古典的なフォールドである。

ペプチド結合

古典的なSH3ドメインは通常、他のタンパク質と相互作用するタンパク質に存在し、結合パートナーに含まれるプロリン結合性ペプチドに結合することで、特異的なタンパク質複合体のアセンブリを媒介する。ヒトでは、古典的SH3ドメインは細胞内タンパク質に限定されるが、小型のヒトMIA細胞外タンパク質ファミリーにもSH3様フォールドを有するドメインが含まれる。

タンパク質のSH3結合エピトープの多くはコンセンサス配列を有し、正規表現または短い線状モチーフとして表現できる。

図2. SH3結合エピトープのコンセンサス配列。

ここで1および4は脂肪族アミノ酸、2および5は常に3であり、場合によってはプロリンである。この配列はSH3ドメインの疎水性ポケットに結合する。近年、コアコンセンサスモチーフR-x-x-Kに結合するSH3ドメインが記載された。例として、Grb2やMona（別名Gads、Grap2、Grf40、GrpLなど）といったアダプタータンパク質のC末端SH3ドメインが挙げられる。その他のSH3結合モチーフも、各種分子研究を通じて見出されており、現在も新たなモチーフが報告され続けていることから、本ドメインの多様性が示されている。

参考文献

1. Koch CA; et al. SH2 and SH3 domains: elements that control interactions of cytoplasmic signaling proteins. Science. 1991, 252 (5006): 668-74.