核因子カッパB（NF-κB）ファミリーの二量体転写因子（TF）のメンバーは、免疫応答、炎症、細胞生存、癌に関与する多数の遺伝子の発現を調節します。高い配列類似性を持つ二つのプロテインキナーゼIKKαとIKKβは、IκBタンパク質のリン酸化を媒介し、NF-κB活性化に至るほとんどのシグナル伝達経路の合流点を表します。細胞内のほとんどのIKKαおよびIKKβ分子はIKK複合体の一部であり、IKKγまたはNEMOと呼ばれる調節サブユニットも含まれています。広範な配列類似性にもかかわらず、IKKαとIKKβは異なる基質特異性と調節アプローチにより、依然として異なる機能を持っています。IKKβ（およびIKKγ）は、腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）やリポポリサッカライド（LPS）によって引き起こされる炎症性シグナル伝達カスケードによるNF-κBの迅速な活性化に不可欠です。対照的に、IKKαはTNFファミリーの特定のメンバーに応答して特定の形態のNF-κBの活性化に関与し、IKKβ駆動のNF-κB活性化を抑制することもできます。さらに、IKKαは角化細胞の分化に関与していますが、この機能はそのキナーゼ活性とは関係ありません。数年前、IKKεまたはIKK-iとして現れる二つのプロテインキナーゼと、TBK1（TANK結合キナーゼ）、NAK（NF-κB活性化キナーゼ）、またはT2K（TRAF2関連キナーゼ）と名付けられた一つが同定されました。これらのプロテインキナーゼは、タイプIインターフェロン（IFN-I）の誘導において重要な役割を果たす転写因子IRF3およびIRF7の活性化に重要です。IKKおよびIKK関連キナーゼは、宿主防御システムを活性化するために協力します。

IKKγのユビキチン化

IKKγは、DSBに応答してスルホニル化された後にユビキチン化され、そのリジン残基はSUMO付着に使用されるリジン残基と同じである可能性があります。IKKγに付着したポリユビキチン鎖がSUMOの代わりに使用されました。したがって、IKOγは、DSBによって活性化されIKKγをリン酸化し、そのユビキチン化と核輸送を引き起こすSUMOの核内移行に応じて、核ATMの隣に配置されると提案されています。これにより、修飾されたIKKγとIKKαおよびIKKβ結合活性化が最終的に引き起こされます。このモデルの多くの側面はまだ特定されておらず、特徴付けられていません：IKKγにおけるATMリン酸化部位をマッピングする必要があり、ユビキチナーゼは特定され、特徴付けられる必要があります。さらに、ユビキチン化に依存し、SUMOによる核位置決定を拒否する核輸送メカニズムを特定する必要があります。また、IKKγのユビキチン化がIKKを活性化するのに十分であるか、またはユビキチン化が核輸送のみに必要であるかを観察することも重要です。DSB媒介のNF-κB活性化はRIP1にも依存します。この場合、自己分泌TNFα依存のNF-κB活性化は除外されました。さらに、アドリアマイシンによるDSBの誘導は、ATM活性に依存するIKKγとのRIP1の相互作用を誘発し、RIP1がATMの下流で機能することを示唆しています。TNFR1シグナル伝達と同様に、RIP1キナーゼ活性はDSB媒介のNFκB活性化に不可欠です。IKKγのユビキチン化は、IKK活性化に最終的に至る足場タンパク質である可能性のあるRIP1との相互作用を制御するかもしれません。このモデルのいくつかの側面は推測的であり、RIP1とIKKγの間の正確な相互作用のモードとIKK活性化との関係を研究する必要があります。

IKK活性化に至るシグナル伝達経路

上記のように、IKK活性化はその触媒サブユニットIKKαおよびIKKβのトランス自己リン酸化を含む可能性があります（図1）。しかし、このトリガーイベントを調節するために他の分子メカニズムが提案されています。しかし、IKK活性化の分子詳細は不明です。一般的に、三つのメカニズムが考えられます：（i）活性化ループ上のIKK触媒サブユニットの一つの直接リン酸化；（ii）IKKの重合、トランス自己リン酸化を引き起こす；（iii）リン酸やタンパク質間相互作用によって誘発される構造変化ではなく、翻訳後修飾を介して。これらのメカニズムは相互に排他的ではありません。たとえば、IKKαまたはIKKβの活性化ループでのリン酸化は、上流のキナーゼ（IKK-K）によって引き起こされるか、IKKα-IKKβ二量体の誘導された近接による自己リン酸化に起因する可能性があります。後者は、多量体受容体やドッキングタンパク質との相互作用によって媒介されるか、IKKγの翻訳後修飾によって誘発される可能性があります。IKK活性化に関連するさまざまなメカニズムについて議論します。

参考文献：

1. Hacker H; et al. Regulation and Function of IKK and IKK-Related Kinases. Science’s STKE, 2006, 2006(357):0-0.