核因子カッパB（NF-κB）ファミリーの二量体転写因子（TF）のメンバーは、免疫応答、炎症、細胞生存、がんに関与する多数の遺伝子の発現を調節します。高い配列類似性を持つ2つのプロテインキナーゼIKKαおよびIKKβは、IκBタンパク質のリン酸化を媒介し、NF-κB活性化へと至るほとんどのシグナル伝達経路の合流点となっています。細胞内のほとんどのIKKαおよびIKKβ分子はIKK複合体の一部であり、この複合体にはIKKγまたはNEMOと呼ばれる調節サブユニットも含まれます。広範な配列類似性があるにもかかわらず、IKKαとIKKβは基質特異性や調節方法の違いにより、依然として異なる機能を持っています。IKKβ（およびIKKγ）は、腫瘍壊死因子α（TNFα）やリポ多糖（LPS）によって引き起こされるような炎症促進性シグナルカスケードによるNF-κBの迅速な活性化に不可欠です。対照的に、IKKαはTNFファミリーの一部のメンバーに応答して特定の形態のNF-κBを活性化する役割を果たし、またIKKβによるNF-κB活性化を抑制することもできます。さらに、IKKαはケラチノサイトの分化にも関与していますが、この機能はそのキナーゼ活性とは関係ありません。数年前、IKKεまたはIKK-iとして現れる2つのプロテインキナーゼと、TBK1（TANK-binding kinase）、NAK（NF-κB activating kinase）、またはT2K（TRAF2-related kinase）と呼ばれるものが同定されました。これらはIKKαおよびIKKβと構造的に類似しています。これらのプロテインキナーゼは、I型インターフェロン（IFN-I）の誘導に重要な役割を果たす転写因子であるインターフェロン応答因子3（IRF3）およびIRF7の活性化に重要です。IKKおよびIKK関連キナーゼは協力して宿主防御システムを活性化します。

IKKγのユビキチン化

IKKγは、スルホニル化された後、DSBに応答してユビキチン化され、そのリジン残基はSUMO付加に使用されるリジン残基と同じである可能性があります。IKKγに付加されたSUMOの代わりにポリユビキチン鎖が使用されました。したがって、DSBによって活性化されたSUMOの核内移行に依存して、IKKγが核内ATMの隣に配置され、IKKγのリン酸化を引き起こし、それがユビキチン化と核外輸送を誘発し、最終的に修飾されたIKKγおよびIKKαとIKKβの結合活性化につながると提案されています。このモデルの多くの側面はまだ特定・特徴付けされていません：IKKγにおけるATMリン酸化部位のマッピングが必要であり、ユビキチナーゼも特定・特徴付けが必要です。さらに、ユビキチン化に依存し、SUMOによる核内局在を阻止する核外輸送メカニズムも特定する必要があります。また、IKKγのユビキチン化がIKKの活性化に十分かどうか、あるいはユビキチン化が核外輸送のみに必要なのかを観察することも重要です。DSB媒介性NF-κB活性化はRIP1にも依存しています。この場合、オートクラインTNFα依存性NF-κB活性化は除外されました。さらに、アドリアマイシンによるDSB誘導は、ATM活性に依存してRIP1とIKKγの相互作用を誘導し、RIP1がATMの下流で機能することを示唆しています。TNFR1シグナル伝達と同様に、RIP1キナーゼ活性はDSB媒介性NFκB活性化に不可欠です。IKKγのユビキチン化は、最終的にIKK活性化につながる足場タンパク質である可能性があるRIP1との相互作用を制御している可能性があります。このモデルのいくつかの側面は推測的であり、RIP1とIKKγの正確な相互作用様式やIKK活性化との関係を研究する必要があります。

IKK活性化に至るシグナル伝達経路

前述の通り、IKK活性化にはその触媒サブユニットであるIKKαおよびIKKβのトランス自己リン酸化が関与している可能性があります（Figure 1）。しかし、このトリガーイベントを調節する他の分子機構も提案されています。しかし、IKK活性化の分子的詳細は不明です。一般的に、3つのメカニズムが考えられます：（i）活性化ループ上のIKK触媒サブユニットの一つの直接的なリン酸化；（ii）IKKの重合化によるトランス自己リン酸化；（iii）リン酸やタンパク質間相互作用による構造変化ではなく、翻訳後修飾によるもの。これらのメカニズムは相互に排他的ではありません。例えば、IKKαまたはIKKβの活性化ループでのリン酸化は、上流キナーゼ（IKK-K）によって引き起こされる場合もあれば、IKKα-IKKβ二量体の誘導近接による自己リン酸化に起因する場合もあります。後者は多量体受容体やドッキングタンパク質との相互作用によって媒介される場合や、IKKγの翻訳後修飾によって誘導される場合もあります。IKK活性化に関連するさまざまなメカニズムについて議論します。

参考文献:

1. Hacker H; 他．IKKおよびIKK関連キナーゼの制御と機能．Science’s STKE, 2006, 2006(357):0-0.