Nuclear factor kappa B（NF-κB）ファミリーに属する二量体転写因子（TF）は、免疫応答、炎症、細胞生存およびがんに関与する多数の遺伝子発現を制御する。高い配列相同性を有する2つのプロテインキナーゼであるIKKαおよびIKKβは、IκBタンパク質のリン酸化を媒介し、NF-κB活性化に至る大部分のシグナル伝達経路の収束点を形成する。細胞内のIKKαおよびIKKβの多くはIKK複合体の構成要素であり、同複合体にはIKKγ（NEMO）と呼ばれる制御サブユニットも含まれる。広範な配列類似性にもかかわらず、IKKαとIKKβは基質特異性および制御様式の相違により、依然として異なる機能を有する。IKKβ（およびIKKγ）は、炎症促進性シグナル伝達カスケード（腫瘍壊死因子α（TNFα）またはリポ多糖（LPS）により誘導されるものなど）によるNF-κBの迅速な活性化に必須である。これに対し、IKKαはTNFファミリーの一部メンバーに応答して特定の型のNF-κBを活性化する役割を担い、またIKKβ駆動性のNF-κB活性化を減弱させることもできる。さらに、IKKαはケラチノサイトの分化にも関与するが、この機能はそのキナーゼ活性とは関連しない。数年前、IKKε（IKK-i）として知られるプロテインキナーゼと、TBK1（TANK結合キナーゼ；別名NAK（NF-κB activating kinase）またはT2K（TRAF2-related kinase））と命名されたプロテインキナーゼの2種が同定された。これらはIKKαおよびIKKβと構造的に類似している。これらのプロテインキナーゼは、I型インターフェロン（IFN-I）誘導において中心的役割を果たす転写因子であるインターフェロン応答因子3（IRF3）およびIRF7の活性化に重要である。IKKおよびIKK関連キナーゼは協調して宿主防御機構を活性化する。

IKKγのユビキチン化

IKKγは、スルホニル化を受けた後、DSBに応答してユビキチン化され、そのリジン残基はSUMO付加に用いられるリジン残基と同一である可能性がある。すなわち、IKKγに結合する修飾としてSUMOの代わりにポリユビキチン鎖が用いられる。したがって、DSBにより活性化されたSUMOの核内移行に依存してIKKγが核内ATMの近傍に配置され、ATMがIKKγをリン酸化することでユビキチン化と核外輸送が誘導され、最終的に修飾されたIKKγがIKKαおよびIKKβとの結合を介して活性化を引き起こす、というモデルが提唱されている。このモデルの多くの側面は未だ同定および特性解析が不十分である。すなわち、IKKγにおけるATMリン酸化部位のマッピングが必要であり、またユビキチン化酵素（ユビキチンリガーゼ）も同定および特性解析が未了である。さらに、ユビキチン化に依存し、SUMOによる核内局在を抑制するように見える核外輸送機構の同定も必要である。加えて、IKKγのユビキチン化がIKK活性化に十分であるのか、あるいはユビキチン化は核外輸送にのみ必要なのかを検証することも重要である。DSB媒介性のNF-κB活性化はRIP1にも依存する。この場合、自己分泌性TNFα依存のNF-κB活性化は否定された。さらに、アドリアマイシンによるDSB誘導は、ATM活性に依存してRIP1とIKKγの相互作用を誘導し、RIP1がATMの下流で機能することを示唆する。TNFR1シグナル伝達と同様に、RIP1のキナーゼ活性はDSB媒介性NF-κB活性化に必須である。IKKγのユビキチン化はRIP1との相互作用を制御し得る。RIP1は最終的にIKK活性化に至る足場タンパク質として機能する可能性がある。本モデルのいくつかの側面は推測にとどまっており、RIP1とIKKγの正確な相互作用様式ならびにIKK活性化との関連について、さらなる検討が必要である。

IKK活性化に至るシグナル伝達経路

前述のとおり、IKKの活性化には、その触媒サブユニットであるIKKαおよびIKKβのtrans自己リン酸化が関与する可能性が高い（図1）。しかし、このトリガー事象を制御する他の分子機構も提案されている。一方で、IKK活性化の分子レベルの詳細は不明である。一般に、3つの機構が想定される。(i) IKK触媒サブユニットのいずれかの活性化ループに対する直接リン酸化、(ii) IKKの重合に伴うtrans自己リン酸化、(iii) リン酸化ではなく翻訳後修飾、またはタンパク質間相互作用により誘導されるコンフォメーション変化を介する機構。これらの機構は相互排他的ではない。例えば、IKKαまたはIKKβの活性化ループにおけるリン酸化は、上流キナーゼ（IKK-K）によって引き起こされ得る一方、IKKα-IKKβ二量体の近接誘導を介した自己リン酸化に起因する可能性もある。後者は、多量体受容体またはドッキングタンパク質との相互作用により媒介され得るほか、IKKγの翻訳後修飾によって誘導される可能性もある。以下では、IKK活性化に関連する異なる機構について論じる。

参考文献：

1. Hacker H; et al. Regulation and Function of IKK and IKK-Related Kinases. Science’s STKE, 2006, 2006(357):0-0.