オーロラキナーゼは、細胞の有糸分裂を調節する重要なクラスのセリン/スレオニンキナーゼです。異なるモデル生物において、オーロラキナーゼの各ファミリーメンバーの構造と機能は非常に保存されています。近年、オーロラキナーゼに関する研究が進むにつれて、人々はオーロラキナーゼが細胞の有糸分裂や腫瘍形成において重要な機能を持つことを徐々に認識するようになりました。有糸分裂において、オーロラキナーゼは中心体の成熟と分離、紡錘体の組立と維持、染色体の分離、細胞質分裂などの複数のイベントに関与しています。異常に発現したオーロラキナーゼは、有糸分裂中に細胞内で多数の異常を引き起こすことがよくあります。さらに、オーロラキナーゼは腫瘍形成の過程にも関与しています。デオーロラを標的とするいくつかの小分子が、顕著な抗腫瘍効果を持つことがわかっています。

はじめに

これまでに、哺乳類細胞において3つのオーロラキナーゼが同定されています。有糸分裂の調節因子と見なされるだけでなく、これら3つのキナーゼは多くのヒト癌における発現プロファイルの上昇により、癌研究の分野で大きな関心を集めています。ヒトオーロラキナーゼは、長さ39〜129残基のN末端ドメイン、関連するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼドメイン、および15〜20残基を含む短いC末端ドメインを持つ類似のドメイン構造を持っています。3つのタンパク質のN末端ドメインは、配列の保存が低く、タンパク質間相互作用の選択性を決定します。

オーロラキナーゼファミリー

ヒトゲノムには、オーロラキナーゼファミリーの3つのメンバーが含まれています：オーロラAキナーゼ、オーロラBキナーゼ、オーロラCキナーゼ。研究されたすべての種において、3つのオーロラ有糸分裂キナーゼは、有糸分裂の異なる段階で中心体に位置しています。保存されたC末端触媒ドメイン。しかし、彼らのN末端ドメインはサイズと配列に大きな違いを示します。オーロラAおよびオーロラBキナーゼは、有糸分裂において重要な役割を果たします。オーロラAキナーゼは中心体の成熟と分離に関与し、紡錘体の組立と安定性を調節します。オーロラBキナーゼは染色体の分配と細胞質分裂を調節する染色体のパッセンジャータンパク質です。オーロラCが染色体のパッセンジャータンパク質である可能性があるという証拠はありますが、その細胞機能は不明です。

オーロラAキナーゼ

オーロラキナーゼA、別名セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ6は、ヒトのAURKA遺伝子によってコードされる酵素です。オーロラAは、有糸分裂のセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーです。これは、有糸分裂および減数分裂における重要なプロセスに関連しており、その正常な機能は健康な細胞増殖に必要です。オーロラAは1つ以上のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2からM期への移行中にピークに達します。

図1. オーロラキナーゼAのタンパク質構造。

臨床的意義

オーロラAの異常は、高い癌発生率と関連しています。例えば、ある研究では、オーロラAが乳癌の侵襲性組織成長の94%で過剰発現していることが示されましたが、周囲の健康な組織ではオーロラAの発現は正常でした。オーロラAは、攻撃的な疾患における前立腺癌細胞の上皮-間葉転換および神経内分泌的転換にも関与していることが示されています。オーロラAの異常は、オーロラAが細胞質分裂を完了するために必要であるため、癌を引き起こす可能性があります。細胞が有糸分裂を開始し、DNAを複製しますが、その後2つの別々の細胞に分裂しない場合、それは異常数体になり、通常の染色体よりも多くの染色体を含むことになります。異常数体は、多くの癌腫瘍の特徴です。通常、オーロラAの発現レベルは腫瘍抑制タンパク質p53によって制御されています。

オーロラBキナーゼ

オーロラBキナーゼは、有糸分裂紡錘体をセントロメアに接続する役割を果たすタンパク質です。有糸分裂および減数分裂中の染色体分配は、キナーゼおよびホスファターゼによって調節されます。オーロラキナーゼは、染色体の移動と分離中に微小管に結合します。オーロラキナーゼBは、動物や植物の近くの微小管、特にKファイバーと呼ばれる特別な微小管に局在し、オーロラキナーゼAは中心体に局在します。

参考文献:

1. Sen S; et al. A putative serine/threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines. Oncogene. 1997, 14 (18): 2195–200.