オーロラキナーゼは、細胞分裂（有糸分裂）を制御する重要なセリン/スレオニンキナーゼの一種です。さまざまなモデル生物において、オーロラキナーゼファミリーの各メンバーの構造と機能は高度に保存されています。近年、オーロラキナーゼに関する研究が進むにつれ、オーロラキナーゼが細胞分裂や腫瘍形成において重要な役割を果たしていることが徐々に明らかになってきました。細胞分裂において、オーロラキナーゼは中心体の成熟と分離、紡錘体の組み立てと維持、染色体の分離、細胞質分裂など、複数のイベントに関与しています。異常に発現したオーロラキナーゼは、分裂中の細胞に多くの異常を引き起こすことがよくあります。さらに、オーロラキナーゼは腫瘍形成の過程にも関与しています。オーロラキナーゼを標的とするいくつかの低分子化合物が顕著な抗腫瘍効果を持つことが発見されています。

イントロダクション

これまでに、哺乳類細胞では3種類のオーロラキナーゼが同定されています。これら3つのキナーゼは、有糸分裂の制御因子と考えられているだけでなく、多くのヒトがんで発現が上昇していることから、がん研究分野でも大きな関心を集めています。ヒトのオーロラキナーゼは類似したドメイン構造を持ち、N末端ドメインは39～129残基の長さで、関連するSer/Thrプロテインキナーゼドメインと、15～20残基を含むより短いC末端ドメインから構成されています。3つのタンパク質のN末端ドメインは配列保存性が低く、これがタンパク質間相互作用の選択性を決定しています。

オーロラキナーゼファミリー

ヒトゲノムには、オーロラAキナーゼ、オーロラBキナーゼ、オーロラCキナーゼの3つのオーロラキナーゼファミリーのメンバーが含まれています。研究されているすべての種において、3つのオーロラ有糸分裂キナーゼは、有糸分裂の異なる段階で中心体に局在しています。保存されたC末端触媒ドメインを持っています。しかし、N末端ドメインは大きさや配列に大きな違いを示します。オーロラAおよびオーロラBキナーゼは、有糸分裂において重要な役割を果たします。オーロラAキナーゼは中心体の成熟と分離に関与し、紡錘体の組み立てと安定性を制御します。オーロラBキナーゼは染色体旅客タンパク質であり、染色体の分離と細胞質分裂を制御します。オーロラCが染色体旅客タンパク質である可能性を示す証拠はありますが、その細胞機能は不明です。

オーロラAキナーゼ

オーロラキナーゼAは、セリン/スレオニンプロテインキナーゼ6とも呼ばれ、ヒトではAURKA遺伝子によってコードされる酵素です。オーロラAは有糸分裂セリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーです。有糸分裂および減数分裂の重要な過程に関与しており、その正常な機能は健全な細胞増殖に必要です。オーロラAは1つまたは複数のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達します。

図1. オーロラキナーゼAのタンパク質構造。

臨床的意義

オーロラAの異常は高い発がん率と関連しています。例えば、ある研究では、オーロラAが乳がんの浸潤性組織増殖の94%で過剰発現している一方、周囲の健常組織ではオーロラAの発現は正常であることが示されました。オーロラAはまた、上皮間葉転換や前立腺がん細胞の神経内分泌転分化にも関与していることが示されています。オーロラAの異常は、オーロラAが細胞質分裂の完了に必要であるため、がんを引き起こす可能性があります。細胞が有糸分裂を開始しDNAを複製した後、2つの別々の細胞に分裂できなければ、通常より多くの染色体を含む異数性細胞となります。異数性は多くのがん性腫瘍の特徴です。通常、オーロラAの発現レベルは腫瘍抑制タンパク質p53によって制御されています。

オーロラBキナーゼ

オーロラBキナーゼは、有糸分裂紡錘体がセントロメアに付着する際に役割を果たすタンパク質です。有糸分裂および減数分裂中の染色体分離は、キナーゼとホスファターゼによって制御されています。オーロラキナーゼは、染色体の移動と分離の際に微小管に結合します。オーロラキナーゼBは、動物や植物の微小管、特にKファイバーと呼ばれる特殊な微小管に局在し、一方でオーロラキナーゼAは中心体に局在します。

参考文献:

1. Sen S; et al. 染色体20q13上の推定セリン/スレオニンキナーゼコード遺伝子BTAKは、ヒト乳癌細胞株で増幅および過剰発現している。Oncogene. 1997, 14 (18): 2195–200.