オーロラキナーゼ（Aur）ファミリー

オーロラキナーゼは、細胞分裂（有糸分裂）の制御を担う重要なセリン／スレオニンキナーゼ群である。さまざまなモデル生物において、オーロラキナーゼ各ファミリーメンバーの構造および機能は高度に保存されている。近年、オーロラキナーゼに関する研究の進展に伴い、細胞分裂および腫瘍形成におけるオーロラキナーゼの重要な役割が広く認識されるようになった。有糸分裂においてオーロラキナーゼは、中心体の成熟および分離、紡錘体の形成および維持、染色体分離、細胞質分裂など複数の事象に関与する。オーロラキナーゼの異常発現は、分裂期における細胞内の多様な異常を高頻度に引き起こすことが多い。さらに、オーロラキナーゼは腫瘍形成過程にも関与することが示されている。オーロラキナーゼを標的とする一部の低分子化合物が、顕著な抗腫瘍効果を有することが報告されている。

概要

現在までに、哺乳類細胞では3種類のオーロラキナーゼが同定されている。これら3つのキナーゼは有糸分裂制御因子として位置付けられるだけでなく、多くのヒトがんにおいて発現が上昇していることから、がん研究領域において高い関心を集めている。ヒトのオーロラキナーゼは類似したドメイン構造を有し、長さ39～129残基のN末端ドメイン、関連するSer/Thrプロテインキナーゼドメイン、および15～20残基からなる短いC末端ドメインで構成される。3種のタンパク質のN末端ドメインは配列保存性が低く、これがタンパク質間相互作用の選択性を規定する。

オーロラキナーゼファミリー

ヒトゲノムには、オーロラキナーゼファミリーの3メンバー（Aurora Aキナーゼ、Aurora Bキナーゼ、Aurora Cキナーゼ）が存在する。検討されたすべての種において、これら3つの有糸分裂関連オーロラキナーゼは、有糸分裂の各段階に応じて中心体に局在する。C末端側の触媒ドメインは保存されている一方、N末端ドメインはサイズおよび配列に大きな差異が認められる。Aurora AおよびAurora Bは有糸分裂において重要な役割を担う。Aurora Aは中心体の成熟および分離に関与し、紡錘体の形成と安定性を制御する。Aurora Bはクロモソーム・パッセンジャー・プロテインとして、染色体分配および細胞質分裂を制御する。Aurora Cもクロモソーム・パッセンジャー・プロテインである可能性を示すエビデンスはあるが、その細胞機能は未解明である。

Aurora Aキナーゼ

Aurora kinase A（Aurora A、別名セリン／スレオニンプロテインキナーゼ6）は、ヒトではAURKA遺伝子によりコードされる酵素である。Aurora Aは、有糸分裂関連セリン／スレオニンキナーゼファミリーの一員である。有糸分裂および減数分裂における重要な過程に関与し、正常な機能は健全な細胞増殖に必須である。Aurora Aは1つ以上のリン酸化により活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行期にピークに達する。

Protein structure of Aurora kinase A. 図1．Aurora kinase Aのタンパク質構造。

臨床的意義

Aurora Aの異常は、がんの高い発生頻度と関連する。例えば、ある研究では、乳がんの浸潤性病変の94%でAurora Aの過剰発現が認められた一方、周囲の健常組織ではAurora Aの発現は正常であった。Aurora Aはまた、侵襲性の高い疾患において、前立腺がん細胞の上皮間葉転換（EMT）および神経内分泌系へのトランスディファレンシエーションにも関与することが示されている。Aurora Aは細胞質分裂の完了に必要であるため、その機能異常は発がんにつながり得る。すなわち、細胞が有糸分裂を開始してDNA複製を行ったにもかかわらず、2つの独立した細胞へ分裂できない場合、通常より多くの染色体を含む異数性（アニュープロイディ）となる。異数性は多くの悪性腫瘍に共通する特徴である。通常、Aurora Aの発現レベルは腫瘍抑制タンパク質p53により制御される。

Aurora Bキナーゼ

Aurora Bキナーゼは、有糸分裂紡錘体の動原体（セントロメア）への結合に関与するタンパク質である。有糸分裂および減数分裂における染色体分配は、キナーゼおよびホスファターゼにより制御される。オーロラキナーゼは、染色体の移動および分離の過程で微小管に結合する。Aurora Bは動物および植物において微小管に局在し、特にKファイバーと呼ばれる特殊な微小管近傍に局在する一方、Aurora Aは中心体に局在する。

参考文献：

Sen S; et al. A putative serine/threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines. Oncogene. 1997, 14 (18): 2195–200.