サイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリー

CDK（サイクリン依存性キナーゼ）は、細胞周期過程に対応するSer/Thrキナーゼ系の一群である。細胞周期の各期に応じて複数のCDKが交互に活性化され、対応する基質をリン酸化することで、細胞周期イベントが秩序立って進行する。サイクリン依存性プロテインキナーゼはセリン／スレオニンプロテインキナーゼ群に属し、セリン／スレオニン残基を有するタンパク質への化学的作用（リン酸化）を介して細胞周期を駆動する。サイクリンと協調して細胞周期制御に関与する重要因子である。CDKはサイクリンと結合してヘテロ二量体を形成し、CDKが触媒サブユニット、サイクリンが制御サブユニットとして機能する。異なるサイクリン–CDK複合体は、CDK活性を介して異なる基質のリン酸化を触媒し、細胞周期の各期の進行および移行を実現する。CDK活性は、正の制御サブユニットであるサイクリンの逐次的発現と、負の制御サブユニットであるCKI（cyclin-dependent kinase inhibitor：サイクリン依存性キナーゼ阻害因子）の濃度に依存する。同時に、CDK活性はリン酸化／脱リン酸化に加え、がん遺伝子および腫瘍抑制遺伝子によっても制御される。

構造

各CDKの分子構造には共通したキナーゼドメインが存在する。この領域には保存配列であるPSTAIRE（prosperisopropylisoleucine valley）が含まれ、キナーゼとサイクリンの結合を媒介する領域である。CDKはサイクリンと結合したときにのみキナーゼ活性を示し、これが「サイクリン依存性キナーゼ」と呼ばれる所以である。Cdc2が最初に発見され、他の複数のCDKキナーゼが比較により同定されたことから、Cdc2キナーゼはCDK1と命名された。Cdkには重要な機能領域が3つある。第1の機能ドメインはATP結合部位および酵素の活性部位、第2の機能ドメインは制御サブユニット（サイクリン）の結合部位、第3の機能ドメインはP13suc1の結合部位である（P13suc1はキナーゼ活性を阻害し、細胞のM期への進入またはM期からの退出を抑制し得る）。各種Cdkは細胞周期の特定のタイミングで活性化され、基質のリン酸化を介して細胞を細胞周期へと駆動する。

機能

活性化されたCDK1は標的タンパク質をリン酸化し、対応する生理学的作用を引き起こす。例えば、核ラミンタンパク質のリン酸化は核ラミナの解体を誘導し、核膜の消失につながる。また、ヒストンH1のリン酸化は染色体凝縮を促進する。これらの作用の総合的な結果として、細胞周期は連続的に進行する。したがって、CDKキナーゼおよびその制御因子は「細胞周期エンジン」とも呼ばれる。

作用ステップ

CyclinBは一般にG1後期から合成が開始され、S期で増加し、G2期に至る。CyclinB量が一定レベルに達すると核内へ移行してCDK1と結合し、CDK1キナーゼ活性が出現する。CDK1活性はCyclinB量と密接に関連する。CDK1の活性化により、核ラミンのリン酸化、核ラミナ層の脱重合、核膜の崩壊、ヒストンH1のリン酸化、クロマチンの凝縮、核小体のリン酸化、核小体の解体、ならびに微小管結合が引き起こされる。微小管は再編成され、有糸分裂紡錘体が形成される。細胞がM期から退出する際にはCyclinBが分解され、キナーゼは不活化され、各種基質は脱リン酸化される。これにより、染色体の凝集、核膜および核小体の再構築が促進され、細胞はG1期へと導かれる。

参考：

1. Satyanarayana A; et al. Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins and diverse compensatory mechanisms. Oncogene.Endocrine Reviews. 2009, 28 (33): 2925–39.