Cdk10はCdc2キナーゼファミリーの一員であり、細胞周期のG2/M期の制御に関与する。Cdk10は当初、Cdc2との相同性に基づいて同定され、サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）に共通する特徴を有する。これには、プロテインキナーゼのXI保存領域およびPSTAIRE様配列PISSLREが含まれる。Cdk10はまた、Cdc2および他のCdksにおける重要な制御部位となるアミノ酸残基も含有する。具体的には、ATP結合ドメイン内のチロシンおよびスレオニン残基、ならびにCdc2のスレオニン161に相当する保存性スレオニンが挙げられる。これら部位のリン酸化状態はCdks活性の決定に極めて重要であり、Cdk10も同様の制御下にあることが示唆される。

序論

主要残基のリン酸化による制御に加え、Cdk活性は重要な結合タンパク質との会合によっても制御される。Cdksはサイクリンシャペロンと会合しない限り不活性のままである。キナーゼ不活化型Cdk（ドミナントネガティブ変異体としても知られる）を過剰発現させると、相互作用タンパク質、とりわけサイクリンシャペロンとの競合を介して、野生型対立遺伝子産物を機能的に不活化する。これら変異キナーゼはATPaseドメインの鍵となるアスパラギン酸残基に点変異を有し、その結果、酵素活性は失われる一方で、適切な立体構造は維持されるため、通常のタンパク質シャペロンに結合し得る。これにより内在性の野生型Cdkが機能的に不活化され、特定のCdkが活性化する時点で細胞周期進行が停止し得る。例えば、ドミナントネガティブCdc2の過剰発現はG2/M期で細胞を停止させ、ドミナントネガティブCdk2は細胞周期のG1期で細胞を停止させる。これらの阻害は、適切なサイクリンの発現により回復し得る。

機能

本遺伝子がコードするタンパク質は、Ser/ThrプロテインキナーゼファミリーのCDKサブファミリーに属する。CDKサブファミリーのメンバーは、Saccharomyces cerevisiaeのcdc28およびSchizosaccharomyces cerevisiaeのcdc2の遺伝子産物と高い相同性を示し、細胞周期進行に必須であることが知られている。本キナーゼは細胞増殖に関与することが示されている。その機能は細胞周期のG2–M期に限定される。異なるアイソフォームをコードする少なくとも3種類の選択的スプライシング転写バリアントが報告されており、そのうち2種類は複数の非AUG翻訳開始部位を含む。

CDK10のタンパク質会合

Cdk10のタンパク質会合は、細胞内機能においても重要である可能性がある。キナーゼ不活化型Cdk10の過剰発現は、細胞周期のG2/M期で細胞を停止させ、他の細胞周期関連Cdkで観察されるものと同様に、U20S細胞の増殖抑制をもたらす。しかし、本Cdkに対するサイクリンシャペロンは同定されておらず、Cdk10に結合する他のタンパク質も特徴付けられていない。したがって、Cdk10と会合するタンパク質の同定は大きな関心事であり、それらがCdk10により制御される、またはCdk10を制御することが示される可能性がある。我々は、この推定キナーゼの理解を目的として、Saccharomyces cerevisiaeにおけるインタラクショントラップ（ツーハイブリッド）スクリーニングを実施し、Cdk10と会合するタンパク質を同定した。本研究では、Cdk10がin vitroおよびin vivoでEts2転写因子に結合することを報告した。この相互作用は、Ets2の転写活性化ドメインおよび高度に保存されたpointing（PNT）ドメインを含むEts2のN末端を介して生じる。PNTドメインとタンパク質の相互作用が関与しており、Cdk10がEts2に結合するためには完全なPNTドメインが必要であることを見出した。しかし、Cdk10は高度に類似したEts1のアミノ末端を認識できない。さらに、in vitroおよびin vivoでの相互作用に加え、Cdk10が哺乳類細胞においてEts2の転写活性化を阻害することを見出した。

参考文献：

1. Kasten M; et al. Cdk10, a Cdc2-related kinase, associates with the Ets2 transcription factor and modulates its transactivation activity. Oncogene.2001, 20 (15): 1832–8.