サイクリン依存性キナーゼ7（Cyclin-dependent kinase 7）は、ヒトにおいてCDK7遺伝子によってコードされる酵素です。CDKのモノマーは活性を持たず、対応するサイクリン（Cyclins）と結合して活性型アイソフォームを形成する必要があります。ダイマー複合体は、対応する基質のリン酸化を触媒する調節的役割を果たし、細胞周期の様々なプロセスを駆動し、DNA合成と有糸分裂を順次完了させ、細胞の成長と増殖を引き起こします。ヒトゲノムには21種類のCDKと15種類以上のサイクリンがコードされていることが判明しています。機能に応じて、CDKは細胞周期を制御するCDKと、細胞によって転写されるCDKの2つのカテゴリーに分けられます。その中で、CDK1/2/4/6は主に細胞周期制御における遺伝情報の複製に関与し、CDK7/8/9/10は主に細胞内遺伝情報の転写機構に関与しています。

図1. CDK7のタンパク質構造。

イントロダクション

CDK7はキナーゼ活性化機能を持っています。CDK7、CyclinH、MAT1から構成されるCDK活性化キナーゼ（CAK）複合体は、細胞周期制御に関与する様々なCDK（1, 2, 4, 6）キナーゼをリン酸化することができます。例えば、細胞周期をS期に進行させるCDK2や、有糸分裂に進行させるCDK1は、細胞周期の開始、進行、終了を支配します。一方、CDK7は主に転写過程の調節に関与し、RNAポリメラーゼIIの大サブユニットのカルボキシル末端ドメイン（CTD）の5番目および7番目のSer残基をリン酸化することができ、転写開始を促進します。近年の研究では、CDK7が白血病、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、胃がん、神経芽腫などの腫瘍の発生と密接に関連していることが示されています。したがって、CDK7は悪性腫瘍治療のための潜在的な薬剤標的と考えられています。

CDK7の構造的特徴

CDK7は古典的なプロテインキナーゼフォールドを持ち、N末端（13-96残基）およびC末端（97-311残基）キナーゼリーフを含みます。N末端キナーゼリーフは主にβシートとαヘリックスから構成され、C末端キナーゼリーフは主にαヘリックスから構成されます。N末端キナーゼリーフの44から55残基の間にはギャップがあり、これはβ3フォールドとαヘリックスの接続部に相当します。さらに、1から12残基および312から346残基には、核局在化シグナルの可能性が含まれています。ATP結合部位はN末端とC末端キナーゼリーフの間に位置し、高度に保存されています。N末端キナーゼドメインのαCヘリックスにはNRTALRE様配列が含まれており、これはサイクリン様PSTAIRE配列と結合する他のCDKファミリーサブタイプに対応します。

CDK7の生物学的機能とメカニズム

CDKファミリーの重要なメンバーとして、CDK7はCDK7-CyclinH二量体複合体またはCDK7-CyclinH-MAT1三量体複合体の形成に関与し、リン酸化によって活性化され、活性型CAKを生成し、細胞周期、転写、DNA損傷修復において重要な役割を果たします。CDK7-CyclinH-MAT1は、ユニバーサルトランスクリプションファクターTFIIHのサブユニットでもあります。TFIIHは10個のサブユニットから構成され、そのうち7つのサブユニット（p62, p52, p44, p34, XPD, XPB, TTDA）がコア構造を形成します。XPDと相互作用した後のTFIIHのコア構造と結合します。RNAの転写過程は、開始、伸長、終結の3段階に分けられます。転写の初期段階では、TFIIH内のDNAヘリカーゼがコアプロモーターのDNA断片に作用し、CDK7はRNAポリメラーゼIIのCTDの5番目および7番目のSer残基をリン酸化し、プロモータークリアランスを促進し、さらに転写開始を促進します。CDK7の活性化は、転写因子TFIHIの離脱とヌクレオシドアナログDRB感受性誘導因子（DSIF）およびネガティブ伸長因子（NELF）のリクルートを促進し、プロモーター領域付近での転写終結を引き起こします。CDK7はCDK9のTループ領域をリン酸化することでCDK9を活性化します。活性化されたCDK9は、RNAポリメラーゼIIのCTDのSer2残基およびNELFのRDサブユニット、DSIFのSPT5サブユニットもリン酸化します。NELFが離脱し、転写が伸長されます。CDK7は転写終結の確立と解除の両方で一見矛盾した機能を果たしますが、実際には転写伸長因子のリクルートとCDK9の活性化前のこの短い一時停止が、転写をより良く促進するためのものです。

参考文献:

1. Fisher RP; 他。新規サイクリンがMO15/CDK7と結合し、CDK活性化キナーゼを形成する。Cell. 1994年、78巻（4）：713–24