サイクリン依存性キナーゼ7（Cyclin-dependent kinase 7：CDK7）は、ヒトではCDK7遺伝子によりコードされる酵素である。CDKのモノマーは不活性であり、対応するサイクリン（Cyclins）と結合して活性型アイソフォームを形成する必要がある。二量体複合体は、対応する基質のリン酸化を触媒するうえで制御的役割を担い、細胞周期の各過程を駆動し、DNA合成および有糸分裂を順次完了させ、細胞の成長と増殖を引き起こす。ヒトゲノムには21種類のCDKと15種類以上のサイクリンがコードされていることが明らかになっている。機能に基づき、CDKは2つのカテゴリーに分類できる。すなわち、細胞周期を制御するCDKと、細胞の転写に関与するCDKである。このうち、CDK1/2/4/6は主として細胞周期制御における遺伝情報の複製に関連し、CDK7/8/9/10は主として細胞内遺伝情報の転写機構に関連する。

図1．CDK7のタンパク質構造。

概要

CDK7はキナーゼ活性化機能を有する。CDK7、CyclinH、およびMAT1から構成されるCDK活性化キナーゼ（CDK-activating kinase：CAK）複合体は、細胞周期制御に関与する複数のCDK（1、2、4、6）をリン酸化し得る。例えば、細胞周期をS期へ進行させるCDK2、および細胞周期を有糸分裂へ進行させるCDK1は、細胞周期の開始、進行、終結を制御する。一方、CDK7は主として転写過程の制御に関与し、RNAポリメラーゼIIの大サブユニットのカルボキシ末端ドメイン（CTD）における5位および7位のSer残基をリン酸化することで、転写開始を促進する。近年の研究により、CDK7は白血病、トリプルネガティブ乳癌、小細胞肺癌、胃癌、神経芽腫などの腫瘍発生と密接に関連することが示されている。したがって、CDK7は悪性腫瘍治療における潜在的な創薬標的として位置付けられている。

CDK7の構造的特徴

CDK7は典型的なプロテインキナーゼフォールドを有し、N末端（13～96残基）およびC末端（97～311残基）のキナーゼローブから構成される。N末端キナーゼローブは主としてβシートと1本のαヘリックスからなり、C末端キナーゼローブは主としてαヘリックスからなる。N末端キナーゼローブの44～55残基にはギャップが存在し、これはβ3フォールドとαヘリックスの連結部位に相当する。さらに、1～12残基および312～346残基には核局在化配列の存在が示唆される。ATP結合部位はN末端およびC末端キナーゼローブの間に位置し、高度に保存されている。N末端キナーゼドメインのαCヘリックスにはNRTALRE様配列が含まれ、これはサイクリン結合に関与する他のCDKファミリーサブタイプにおけるPSTAIRE配列に対応する。

CDK7の生物学的機能および作用機序

CDKファミリーの重要なメンバーとして、CDK7はCDK7-CyclinH二量体複合体、またはCDK7-CyclinH-MAT1三量体複合体の形成に関与し、リン酸化により活性化されて活性型CAKを生成する。これにより、細胞周期、転写、およびDNA損傷修復において重要な役割を果たす。CDK7-CyclinH-MAT1は、汎用転写因子TFIIHのサブユニットでもある。TFIIHは10個のサブユニットから構成され、そのうち7サブユニット（p62、p52、p44、p34、XPD、XPB、TTDA）がコア構造を形成する。XPDとの相互作用後にTFIIHのコア構造と結合する。RNAの転写過程は、開始、伸長、終結の3段階に区分される。転写開始段階では、TFIIH内のDNAヘリカーゼがコアプロモーターのDNA断片に作用し、CDK7がRNAポリメラーゼIIのCTDにおける5位および7位のSer残基をリン酸化することで、プロモータークリアランスを促進し、さらに転写開始を促進する。CDK7の活性化は、転写因子TFIHIの離脱およびヌクレオシドアナログDRB感受性誘導因子（DSIF）ならびに負の伸長因子（NELF）のリクルートを促進し、その結果、プロモーター近傍での転写終結を引き起こす。CDK7はCDK9のTループ領域をリン酸化することでCDK9を活性化する。活性化されたCDK9は、RNAポリメラーゼIIのCTDにおける2位のSer残基をリン酸化するとともに、NELFのRDサブユニットおよびDSIFのSPT5サブユニットもリン酸化する。これによりNELFが解離し、転写伸長が可能となる。CDK7は、転写終結の確立と解除という一見相反する機能を担うように見える。しかし実際には、転写伸長因子のリクルートおよびCDK9の活性化に先立つこの短いポーズは、転写をより効率的に促進するためのものである。

参考文献：

1. Fisher RP; et al. A novel cyclin associates with MO15/CDK7 to form the CDK-activating kinase. Cell. 1994, 78 (4): 713–24