サイクリン依存性キナーゼ7は、ヒトではCDK7遺伝子によってコードされる酵素です。CDKのモノマーは活性を持たず、対応するサイクリン（Cyclins）と結合して活性アイソフォームを形成する必要があります。ダイマー複合体は、対応する基質のリン酸化を触媒する調節的な役割を果たし、細胞周期のさまざまなプロセスを推進し、DNA合成と有糸分裂を順次完了させ、細胞の成長と増殖を引き起こします。ヒトゲノムは21のCDKと15以上のサイクリンをコードしていることがわかっています。機能に応じて、CDKは細胞周期を制御するCDKと、細胞によって転写されるCDKの2つのカテゴリに分けることができます。その中で、CDK1/2/4/6は主に細胞周期の調節における遺伝情報の複製に関連し、CDK7/8/9/10は主に細胞内遺伝情報の転写メカニズムに関連しています。

図1. CDK7のタンパク質構造。

はじめに

CDK7はキナーゼを活性化する機能を持っています。CDK7、CyclinH、およびMAT1からなるCDK活性化キナーゼ（CAK）複合体は、細胞周期の調節に関与するさまざまなCDK（1、2、4、6）キナーゼをリン酸化することができます。例えば、細胞周期をS期に進めるCDK2や、細胞周期を有糸分裂に進めるCDK1は、細胞周期の開始、進行、終了を支配します。一方、CDK7は主に転写プロセスの調節に関与し、RNAポリメラーゼIIの大サブユニットのカルボキシル末端ドメイン（CTD）の位置5および7のセリン残基をリン酸化することで、転写の開始を促進します。ますます多くの研究が、CDK7が白血病、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、胃がん、神経芽腫などの腫瘍の発生に密接に関連していることを示しています。したがって、CDK7は悪性腫瘍の治療のための潜在的な薬物ターゲットと見なされています。

CDK7の構造的特徴

CDK7は古典的なタンパク質キナーゼフォールドを持ち、N末端（13-96残基）とC末端（97-311残基）のキナーゼリーフを含んでいます。N末端キナーゼリーフは主にβシートとαヘリックスで構成され、C末端キナーゼリーフは主にαヘリックスで構成されています。N末端キナーゼリーフの残基44から55の間にはギャップがあり、これはβ3フォールドとαヘリックスの接続に対応しています。さらに、残基1から12および312から346には、可能性のある核局在配列が含まれています。ATP結合部位はN末端とC末端のキナーゼリーフの間に位置し、高度に保存されています。N末端キナーゼドメインのαCヘリックスにはNRTALRE様の配列が含まれており、これはサイクリン様のPSTAIRE配列に結合する他のCDKファミリーサブタイプに対応しています。

CDK7の生物学的機能とメカニズム

CDKファミリーの重要なメンバーとして、CDK7はCDK7-CyclinH二元複合体またはCDK7-CyclinH-MAT1三元複合体の形成に参加し、リン酸化によって活性CAKを生成し、細胞周期、転写、DNA損傷修復において重要な役割を果たします。CDK7-CyclinH-MAT1は、普遍的な転写因子TFIIHのサブユニットでもあります。TFIIHは10のサブユニットで構成されており、そのうち7つのサブユニット（p62、p52、p44、p34、XPD、XPBおよびTTDA）がコア構造を形成します。XPDと相互作用した後、TFIIHのコア構造と結合します。RNAの転写プロセスは、開始、伸長、終了の3つの段階に分けることができます。転写の初期段階では、TFIIHのDNAヘリカーゼがコアプロモーターのDNA断片に作用し、CDK7はRNAポリメラーゼIIのCTDの位置5および7のセリン残基をリン酸化することで、プロモーターのクリアランスを促進し、さらに転写の開始を促進します。CDK7の活性化は、転写因子TFIHIの離脱と、ヌクレオシドアナログDRB感受性誘導因子（DSIF）および負の伸長因子（NELF）のリクルートを促進し、プロモーター領域近くでの転写の終了を引き起こします。CDK7はCDK9のTループ領域をリン酸化することでCDK9を活性化します。活性化されたCDK9はRNAポリメラーゼIIのCTDのセリン残基2をリン酸化し、NELFのRDサブユニットおよびDSIFのSPT5サブユニットもリン酸化します。NELFが消失し、転写が伸長されることができます。CDK7は、転写終了の確立と解放において一見矛盾した機能を果たします。実際、転写伸長因子のリクルートとCDK9の活性化の前のこの短い停止は、転写をより良く促進するためのものです。

参考文献：

1. Fisher RP; et al. A novel cyclin associates with MO15/CDK7 to form the CDK-activating kinase. Cell. 1994, 78 (4): 713–24