CDK5はCDKファミリーの中でも特異なメンバーである。本キナーゼは細胞周期の制御には関与しない。主として有糸分裂後のニューロンにおいて活性を示し、単独ではキナーゼ活性を有さない。文献報告によれば、CDK5の大部分はモノマーとして存在し、特異的活性化因子であるP35およびP39と結合した後にのみキナーゼ活性を示す。CDK5は多様なタンパク質基質をリン酸化することで機能を制御し、有糸分裂後のニューロンにおける細胞周期再進入に関与すると考えられている。DNA損傷誘発性薬剤がニューロンの細胞周期進入を誘導し、その結果ニューロンが死に至る現象は「細胞周期再進入」と呼ばれる。より具体的には、ニューロンがS期に進入すると細胞死を引き起こす。したがって、生理的状態におけるニューロンの生存を維持するためには、ニューロンの細胞周期再進入に至る機序が抑制状態にある必要がある。

図1．CDK5のタンパク質構造。

由来

CDK5は、ウシ脳組織からヒト細胞周期制御キナーゼ（cdc2）関連キナーゼとして初めて単離・スクリーニングされた。cdc2およびcdk2に対して、それぞれ58%および62%の相同性を有する。CDK5は保存されたプロテインキナーゼドメインをすべて含み、領域IIIにはcdkファミリーに共通するドメインを有する。CDK5タンパク質は292アミノ酸残基からなり、相対分子量は33×10^3である。種間（ヒト、ウシ、ラット、マウス）におけるアミノ酸配列相同性は99%に達し、本タンパク質が高度に保存されていることを示している。CDK5は多機能性キナーゼであり、主な機能として神経細胞移動、軸索ガイダンス、シナプス形成および伝達に関与する。近年の研究により、CDK5は多様な組織で発現しており、異なる制御基質をリン酸化することで多様な生物学的機能を担いうることが示されている。

機能

CDK5はin vivoおよびin vitroでparkinタンパク質をリン酸化し、parkinのユビキチンリガーゼ活性に影響を与えることで、in vivoにおける自己ユビキチン化活性の低下をもたらす。さらに海外報告では、CDK5およびチロシンキナーゼIがparkinタンパク質の分解を低下させ、体内での蓄積を引き起こすことが示されている。CDK5によるα-シヌクレインのリン酸化もまた、体内での蓄積を惹起し得る。パーキンソン病患者の脳では、CDK5およびP35がレビー小体内に検出され、CDK5がα-シヌクレイン形成に関与することがさらに裏付けられている。加えて、CDK5はドパミン作動性ニューロンの酸化能に大きな影響を及ぼす。CDK5活性化MPK+の過剰発現はPrx2のペルオキシダーゼ活性を低下させ、その結果、細胞内酸化物の除去能が低下し、最終的にニューロンの老化を引き起こす。CDK5は神経系発生における細胞周期進行および細胞分裂には関与しないが、有糸分裂後ニューロンにおいて多くの重要な生理的・病理的機能を担う。CDK5は多様なタンパク質基質をリン酸化することで各種機能を制御し、有糸分裂後のニューロン細胞周期再進入に関与すると考えられており、パーキンソン病の形成にも関与する。

CDK5とパーキンソン病

神経病理学的観点から、パーキンソン病は選択的なドパミン作動性ニューロンの変性であり、特に黒質緻密部に顕著である。ニューロンの脱落と細胞内レビー小体ポリマーの形成は、2つの主要な病理学的特徴である。ドパミン作動性ニューロンのアポトーシスの正確な機序は未だ解明されていないが、近年の研究によりCDK5がこの過程に関与することが示されている。本キナーゼはパーキンソン病患者および動物モデルにおいて異常活性を示し、特にMPTP神経毒の作用機序の制御に関与する。この機序はグルタミン酸の興奮毒性と関連する可能性がある。MPTPの産生はグルタミン酸活性を増大させ、カルシウムおよびカルパインの恒常性が破綻する。研究により、CDK5阻害剤の使用またはP35活性化因子の阻害により、パーキンソン病において細胞レベルおよび動物の全体行動レベルの双方で有意な改善が認められることが示されている。

参考文献：

1. Meyerson M; et al. A family of human cdc2-related protein kinases. The EMBO Journal. 1992,11 (8): 2909–17.
2. Patrick GN; et al. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature. 1999, 402 (6762): 615–22.