CDK5はCDKファミリーの特別なメンバーです。このキナーゼは細胞周期の調節には関与していません。主に有糸分裂後の神経細胞でその活性を示し、自身にはキナーゼ活性がありません。文献では、CDK5のほとんどがモノマーとして存在し、特定の活性化因子P35およびP39に結合した後にのみキナーゼ活性を持つことが報告されています。CDK5はさまざまなタンパク質基質をリン酸化することによって機能を調節し、有糸分裂後の神経細胞の細胞周期再入に関与していると考えられています。一部の学者は、DNA損傷薬が神経細胞を細胞周期に入れることを誘導できることを発見しており、神経細胞が死ぬ現象は細胞周期再入と呼ばれています。より具体的には、神経細胞がS期に入ると、死を引き起こすことになります。したがって、神経細胞を生理的状態で生存させるためには、神経細胞周期の再入を引き起こすメカニズムが抑制状態にある必要があります。

図1. CDK5のタンパク質構造。

出典

CDK5は、牛の脳組織からヒトの細胞周期調節キナーゼ（cdc2）関連キナーゼを最初に単離し、スクリーニングしました。cdc2およびcdk2との相同性はそれぞれ58％および62％です。CDK5はすべての保存されたタンパク質キナーゼドメインを含み、III領域にはcdkファミリーのメンバーに共通するドメインを含んでいます。CDK5タンパク質は292のアミノ酸残基から構成され、相対分子量は33x103です。異なる種（ヒト、牛、ラット、マウス）間のアミノ酸配列の相同性は99％に達し、このタンパク質が非常に保存されていることを示しています。Cdk5は多機能キナーゼであり、その主な機能は神経細胞の移動、軸索誘導、シナプスの生成と伝達に関与することです。最近の研究では、CDK5がさまざまな組織で発現しており、異なる調節基質をリン酸化することによってさまざまな生物学的機能を果たすことができることがわかりました。

機能

CDK5は生体内および生体外でパーキンタンパク質をリン酸化することができ、これがパーキンタンパク質のユビキチンリガーゼの活性に影響を与え、生体内での自己ユビキチン化活性の低下を引き起こします。さらに、外国の報告によれば、CDK5とチロシンキナーゼIはパーキンタンパク質の加水分解を減少させ、体内での蓄積を引き起こすことが示されています。CDK5によるα-シヌクレインタンパク質のリン酸化も体内での蓄積を引き起こす可能性があります。パーキンソン病患者の脳内では、CDK5とP35がルイ小体の中に見られ、CDK5がα-シヌクレインの形成に関与していることをさらに確認しています。加えて、CDK5はドーパミン神経細胞の酸化能力に大きな影響を与えます。CDK5活性化MPK+の過剰発現はPrx2のペルオキシダーゼ活性を低下させ、細胞内の酸化物の除去能力を減少させ、最終的には神経細胞の老化を引き起こします。CDK5は神経系の発達における細胞周期の操作や細胞分裂には関与しませんが、有糸分裂後の神経細胞において多くの重要な生理的および病理的機能を果たします。CDK5はさまざまなタンパク質基質を酸性化することによってさまざまな機能を調節し、有糸分裂後の神経細胞周期の再入に関与し、パーキンソン病の形成に関与していると考えられています。

CDK5とパーキンソン病

神経病理学の観点から見ると、パーキンソン病は選択的なドーパミン作動性神経細胞の減少であり、特に黒質の密な領域で見られます。神経細胞の喪失と細胞内ルイ体ポリマーの形成は、2つの病理的主な特徴です。ドーパミン作動性神経細胞のアポトーシスの正確なメカニズムはまだ発見されていませんが、最近の研究ではCDK5がこのプロセスに関与していることが示されています。このキナーゼは、パーキンソン病の患者や動物モデルで異常な活性を示し、特にMPTP神経毒の調節において顕著です。このメカニズムは、グルタミン酸の興奮毒性に関連している可能性があります。MPTPの生成はグルタミン酸の活性を増加させ、カルシウムとカルパインのバランスが崩れます。研究により、CDK5阻害剤を使用するか、P35活性化因子をブロックすることで、パーキンソン病が動物の細胞および全体的な行動レベルの両方で有意に増加することが示されています。

参考文献：

1. Meyerson M; et al. A family of human cdc2-related protein kinases. The EMBO Journal. 1992,11 (8): 2909–17.
2. Patrick GN; et al. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature. 1999, 402 (6762): 615–22.