CDK5はCDKファミリーの中でも特別なメンバーです。このキナーゼは細胞周期の調節には関与していません。主に有糸分裂後のニューロンでその活性を示し、自身にはキナーゼ活性がありません。文献によると、CDK5のほとんどはモノマーとして存在し、特異的な活性化因子であるP35およびP39と結合した後にのみキナーゼ活性を持ちます。CDK5は様々なタンパク質基質をリン酸化することで機能を調節し、有糸分裂後の神経細胞の細胞周期再進入に関与していると考えられています。一部の研究者は、DNA損傷薬がニューロンを細胞周期に進入させ、ニューロンが死滅する現象を細胞周期再進入と呼んでいます。より具体的には、ニューロンがS期に進入すると死滅を引き起こします。したがって、生理的状態でニューロンの生存を維持するためには、神経細胞の細胞周期再進入を引き起こすメカニズムが抑制された状態でなければなりません。

図1. CDK5のタンパク質構造。

由来

CDK5は、ウシ脳組織からヒト細胞周期調節キナーゼ（cdc2）関連キナーゼとして最初に単離・スクリーニングされました。cdc2およびcdk2とそれぞれ58％および62％の相同性を持っています。CDK5はすべての保存されたプロテインキナーゼドメインを含み、領域IIIにはcdkファミリーのメンバーに共通するドメインを持っています。CDK5タンパク質は292個のアミノ酸残基から構成され、相対分子量は33x103です。異なる種（ヒト、ウシ、ラット、マウス）間のアミノ酸配列の相同性は99％に達し、このタンパク質が非常に保存的であることを示しています。Ckd5は多機能キナーゼであり、主な機能は神経細胞の移動、軸索誘導、シナプスの生成および伝達に関与することです。最近の研究では、CDK5は様々な組織で発現しており、異なる調節性基質をリン酸化することで多様な生物学的機能を果たすことが明らかになっています。

機能

CDK5はin vivoおよびin vitroでparkinタンパク質をリン酸化することができ、これがparkinタンパク質ユビキチンリガーゼ活性に影響を与え、in vivoでの自己ユビキチン化活性の低下をもたらします。さらに、海外の報告によると、CDK5およびチロシンキナーゼIはparkinタンパク質の加水分解を減少させ、体内での蓄積を引き起こすことが示されています。また、CDK5によるα-シヌクレインタンパク質のリン酸化も体内での蓄積を引き起こします。パーキンソン病患者の脳内では、CDK5およびP35がLewy小体内に存在することが確認されており、CDK5がα-シヌクレインの形成に関与していることがさらに裏付けられています。さらに、CDK5はドーパミンニューロンの酸化能に大きな影響を与えます。CDK5活性化MPK+の過剰発現はPrx2のペルオキシダーゼ活性を低下させ、細胞内酸化物の除去能力を低下させ、最終的に神経細胞の老化を引き起こします。CDK5は神経系の発生における細胞周期の運用や細胞分裂には関与しませんが、有糸分裂後のニューロンで多くの重要な生理的および病理的機能を果たします。CDK5は様々なタンパク質基質をリン酸化することで多様な機能を調節し、有糸分裂後の神経細胞の細胞周期再進入やパーキンソン病の形成に関与していると考えられています。

CDK5とパーキンソン病

神経病理学的観点から見ると、パーキンソン病は選択的なドーパミン作動性ニューロンの減衰、特に黒質緻密部で顕著です。ニューロンの喪失と細胞内Lewy小体ポリマーの形成が2つの主な病理学的特徴です。ドーパミン作動性ニューロンのアポトーシスの正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、最近の研究ではCDK5がこの過程に関与していることが示されています。このキナーゼはパーキンソン病患者および動物モデルで異常な活性を示し、特にMPTP神経毒の調節に関与しています。このメカニズムはグルタミン酸の興奮毒性と関連している可能性があります。MPTPの産生はグルタミン酸の活性を高め、カルシウムおよびカルパインのバランスが崩れます。CDK5阻害剤の使用やP35活性化因子の遮断により、パーキンソン病は動物の細胞レベルおよび全体的な行動レベルの両方で有意な改善を示すことが研究で明らかになっています。

参考文献：

1. Meyerson M; 他．ヒトcdc2関連プロテインキナーゼファミリー．The EMBO Journal. 1992,11 (8): 2909–17.
2. Patrick GN; 他．p35からp25への変換はCdk5活性を制御不能にし、神経変性を促進する．Nature. 1999, 402 (6762): 615–22.