サイクリン依存性キナーゼ9（CDK9）は、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼであり、細胞転写において重要な役割を果たします。その活性化により、RNAポリメラーゼIIのC末端ドメインや一部の転写因子がリン酸化され、転写伸長が促進されます。

図1. CDK9のタンパク質構造。

CDK9阻害剤

CDKはもともと細胞周期制御の主要な構成要素として発見されました。低分子CDK阻害剤は抗細胞増殖効果を持つため、がん治療の可能性を持つ化合物と考えられてきましたが、近年の研究ではCDK阻害剤には他の効果もあることが判明しています。心肥大におけるCDK9の発現および活性の増加により、一部の研究者はCDK9阻害剤が心肥大治療の方法として利用できると提案しています。現在までに30種類のCDK9阻害剤が発見されています。

アルボシジブ

アルボシジブは、Tolero Pharmaceuticals, Inc.によって臨床開発中のフラボノイドアルカロイドCDK9キナーゼ阻害剤であり、臨床開発で研究されています。関節炎や動脈硬化性プラーク形成の治療にもその使用が研究されています。正の転写伸長因子P-TEFb。フラボンピペリドールによる細胞処理は、P-TEFbの阻害およびmRNA産生の減少をもたらします。

図2. アルボシジブの化学構造。

ロスコビチン

ロスコビチンは、パンスペシフィックCDK阻害剤であり、メッセンジャーRNAの産生を著しく阻害します。特に、RNAPIIのC末端ドメインでリン酸化されるCDK7およびCDK9はロスコビチンに非常に感受性があります。ロスコビチンは心臓肥大細胞モデルで試験された唯一のCDK阻害剤です。ロスコビチンはアンジオテンシンII処理による心筋細胞の肥大成長を著しく抑制し、タンパク質合成、E2F依存性転写、DNA合成、核複製も効果的に阻害します。ロスコビチンの抗肥大活性はCDK2を阻害しません。なぜなら、機能不全型CDK2変異体の発現は肥大細胞に影響を与えなかったからです。ロスコビチンの作用の分子メカニズムは完全には解明されていません。

図3. ロスコビチンの化学構造。

CDK9と阻害剤の相互作用

ほとんどのCDKの低分子阻害剤はATP競合型であり、2つのドメイン間の隙間に結合します。多くの阻害剤は疎水的に結合しますが、CDK2に結合する阻害剤はLeu83主鎖の窒素に水素結合を受け入れ、Glu81のカルボニル主鎖にも別の水素結合を提供します。一部の阻害剤はLeu83のカルボニル基の3番目の水素結合主鎖にも結合します。阻害剤はスレオニン、セリン、バリンの3つのアミノ酸に結合するだけでなく、CDKのリボシルリン酸結合部位とも相互作用します。CDK9の構造が実験的に解明された後、CDK9の構造モデルはCDK9とフラボピリドールまたはCAN508（フラボピリドールおよびCAN508はいずれもCDK9の成熟した有効な阻害剤）との相互作用の研究に用いられています。

CDK9と心肥大

心筋肥大は、高血圧、弁膜症、急性心筋梗塞、先天性心疾患に対する心筋細胞の基本的な反応です。これは心血管疾患の死亡率および発症率に影響を与える独立したリスク因子です。病的心筋肥大は、心筋細胞と冠動脈の成長の不均衡の結果です。心臓転写因子は、肥大刺激によって誘導される心筋細胞の遺伝子発現を直接調節し、心肥大において重要な役割を果たします。心筋細胞の肥大は、細胞内全体のRNA含有量の増加によるタンパク質合成の増加に起因し、RNAの転写を担うRNAポリメラーゼⅡ（RNA polymerase II, RNAPⅡ）は、特に高度に重合したヘプタペプチドモチーフにおいて、リン酸化セリン2C末端ドメインが完全に伸長したRNAP IIを発現し、心肥大と密接に関連しています。セリン2のリン酸化を触媒するプロトタイプキナーゼは正の転写伸長因子B（P-TEFb）です。P-TEFbはリン酸化セリン2に加え、ネガティブ伸長因子longの抑制効果を克服することで転写伸長を引き起こします。P-TEFbは通常、ヒートショックプロテイン70、JunB、マイトジェン活性化プロテインキナーゼホスファターゼ遺伝子、または他のRNAを転写する近位プロモーター領域に結合します。活性型P-TEFbはCDK9とサイクリンT1、T2aまたはT2bで構成され、7SK小核RNA（7SK snRNA）、六メチレンビスアセトアミド誘導性タンパク質1、Hexim1、7SK snRNAメチルリン酸およびLa関連タンパク質7が「大きな」複合体キャッピング酵素を形成し、P-TEFb活性を阻害します。

参考文献:

1. MacLachlan TK; 他. CDK9のTRAF2への結合。J. Cell. Biochem. 1998, 71 (4): 467–78.