サイクリン依存性キナーゼ-9 (CDK9) は、細胞転写において重要な役割を果たすセリン/スレオニンタンパク質キナーゼです。その活性化はRNAポリメラーゼIIのC末端ドメインやいくつかの転写因子をリン酸化し、転写の伸長を促進します。

図1. CDK9のタンパク質構造。

CDK9阻害剤

CDKは元々、細胞周期調節の重要な要素として発見されました。小分子CDK阻害剤は抗細胞増殖効果を持つため、癌治療の可能性を持つ化合物と考えられていますが、最近の研究ではCDK阻害剤が他の効果も持つことがわかりました。心肥大におけるCDK9の発現と活性の増加により、一部の学者はCDK9阻害剤が心肥大の治療法として使用できると提案しています。現在までに、30種類のCDK9阻害剤が発見されています。

アルボシジブ

アルボシジブは、Tolero Pharmaceuticals, Inc.によって臨床開発中のフラボノイドアルカロイドCDK9キナーゼ阻害剤であり、臨床開発で研究されています。関節炎や動脈硬化性プラーク形成の治療における使用も研究されています。ポジティブ転写伸長因子P-TEFb。フラボンピペリジンによる細胞治療はP-TEFbの阻害とmRNA産生の減少を引き起こす可能性があります。

図2. アルボシジブの化学構造。

ロスコビチン

ロスコビチンは、メッセンジャーRNAの産生を著しく抑制するパン特異的CDK阻害剤であり、特にCDK7およびCDK9に対して、RNAPIIのC末端ドメインでリン酸化され、ロスコビチンに非常に敏感です。ロスコビチンは心臓マスト細胞モデルでテストされた唯一のCDK阻害剤です。ロスコビチンは、アンジオテンシンII治療によって引き起こされる心筋細胞の肥大成長を著しく抑制し、タンパク質合成、E2F依存性転写、DNA合成、核複製を効果的に抑制することができます。ロスコビチンの抗肥大活性はCDK2を抑制しませんでした。なぜなら、機能しないCDK2変異体の発現は肥大細胞に影響を与えなかったからです。ロスコビチンの作用の分子メカニズムは完全には説明されていません。

図3. ロスコビチンの化学構造。

CDK9と阻害剤の相互作用

ほとんどの小分子CDK阻害剤はATP競合的であり、2つのドメインの間の隙間に結合します。ほとんどの阻害剤は疎水的に結合しますが、CDK2に結合する阻害剤はLeu83のバックボーンの窒素に水素結合を受け入れ、Glu81のカルボニルバックボーンに別の水素結合を提供します。一部の阻害剤はLeu83のカルボニル基の第3の水素結合のバックボーンにも結合します。阻害剤はスレオニン、セリン、バリンの3つのアミノ酸に結合するだけでなく、CDKのリボシルリン酸結合部位とも相互作用します。CDK9の構造が実験的に解明された後、CDK9の構造モデルはCDK9とフラボピリドールまたはCAN508との相互作用を研究するために使用されました（フラボピリドールとCAN508はそれぞれCDK9の成熟した効果的な阻害剤です）。

CDK9と心肥大

心筋肥大は、高血圧、弁膜疾患、急性心筋梗塞、先天性心疾患に対する心筋細胞の基本的な反応です。これは、心血管疾患の死亡率と発生率に影響を与える独立した危険因子です。病理学的心筋肥大は、心筋細胞と冠動脈の成長の不均衡の結果です。心臓転写因子は、肥大刺激によって誘導される心筋細胞の遺伝子発現を直接調節し、心肥大において重要な役割を果たします。心臓細胞の肥大は、全体的な細胞内RNA量の増加によって引き起こされるタンパク質合成の増加に起因し、RNAの転写をコードする責任を持つRNAポリメラーゼII (RNAPII) は、特に高分子化されたヘプタペプチドモチーフにおいて、心肥大の制限因子と見なされています。リン酸化されたセリン2のC末端ドメインは完全に伸長されたRNAP IIを発現し、心肥大と密接に関連しています。セリン2のリン酸化を触媒するプロトタイプキナーゼはポジティブ転写伸長因子B (P-TEFb) です。リン酸化されたセリン2に加えて、P-TEFbはネガティブ伸長因子ロングの抑制効果を克服することによって転写伸長を引き起こします。P-TEFbは通常、熱ショックタンパク質70、JunB、ミトジェン活性化プロテインキナーゼホスファターゼ遺伝子、またはRNAを転写する他の近接プロモータ領域に結合します。活性P-TEFbはCDK9とサイクリンT1、T2aまたはT2bで構成され、7SK小核RNA (7SK snRNA)、6つのメチレンビスアセトアミド誘導タンパク質1、Hexim1、7SK snRNAメチルリン酸およびLa関連タンパク質7が「大きな」複合体を形成し、P-TEFbの活性を抑制します。

参考文献：

1. MacLachlan TK; et al. Binding of CDK9 to TRAF2. J. Cell. Biochem. 1998, 71 (4): 467–78.