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CDK9サブファミリー

サイクリン依存性キナーゼ9（CDK9）はセリン／スレオニン型プロテインキナーゼであり、細胞の転写において重要な役割を担う。CDK9の活性化により、RNAポリメラーゼIIのC末端ドメインおよび一部の転写因子がリン酸化され、転写伸長が促進される。

Protein structure of CDK9. 図1．CDK9のタンパク質構造。

CDK9阻害剤

CDKは当初、細胞周期制御の主要構成要素として同定された。低分子CDK阻害剤は抗増殖作用を有することから、がん治療への応用可能性を有する化合物として位置付けられてきたが、近年の研究により、CDK阻害剤にはそれ以外の作用もあることが示されている。心肥大ではCDK9の発現および活性が増加するため、CDK9阻害剤を心肥大治療の手段として用いることが提唱されている。これまでに30種類のCDK9阻害剤が見出されている。

Alvocidib

Alvocidibは、Tolero Pharmaceuticals, Inc.により臨床開発が進められているフラボノイド系アルカロイドのCDK9キナーゼ阻害剤であり、臨床開発において検討されてきた。関節炎およびアテローム性動脈硬化プラーク形成の治療への適用についても研究されている。正の転写伸長因子P-TEFb。フラボピリドールによる細胞処理はP-TEFbの阻害およびmRNA産生の低下を引き起こし得る。

Chemical structure of Alvocidib. 図2．Alvocidibの化学構造。

Roscovitine

Roscovitineは汎CDK阻害剤であり、メッセンジャーRNAの産生を顕著に抑制する。特に、RNAPIIのC末端ドメインをリン酸化するCDK7およびCDK9はロスコビチンに対して高い感受性を示す。Roscovitineは、心臓肥満細胞モデルで試験された唯一のCDK阻害剤である。Roscovitineは、アンジオテンシンII処理により誘導される心筋細胞の肥大性増殖を有意に抑制し、さらにタンパク質合成、E2F依存性転写、DNA合成、および核複製を効果的に阻害し得る。Roscovitineの抗肥大作用はCDK2阻害によるものではない。というのも、機能欠損CDK2変異体の発現は肥大細胞に影響を及ぼさなかったためである。Roscovitineの作用の分子機序は十分には解明されていない。

Chemical structure of Roscovitine. 図3．Roscovitineの化学構造。

阻害剤とのCDK9相互作用

CDKに対する低分子阻害剤の多くはATP競合型であり、2つのドメイン間の隙間に結合する。多くの阻害剤は疎水的相互作用により結合するが、CDK2に結合する阻害剤は、Leu83主鎖の窒素に対する水素結合を受容し、さらにGlu81主鎖のカルボニルに対して別の水素結合を供与するものがある。阻害剤の一部は、Leu83のカルボニル基主鎖に対する第3の水素結合にも結合する。阻害剤はスレオニン、セリン、バリンの3アミノ酸への結合に加え、CDKのリボシルリン酸結合部位とも相互作用する。CDK9の構造が実験的に解明された後、CDK9の構造モデルを用いて、CDK9とフラボピリドールまたはCAN508（それぞれ成熟した有効なCDK9阻害剤）との相互作用が検討されている。

CDK9と心肥大

心筋肥大は、高血圧、弁膜症、急性心筋梗塞、先天性心疾患に対する心筋細胞の基本的反応である。心血管疾患の発症率および死亡率に影響を及ぼす独立したリスク因子である。病的心筋肥大は、心筋細胞と冠動脈の成長の不均衡の結果として生じる。心臓転写因子は、肥大刺激により誘導される心筋細胞の遺伝子発現を直接制御し、心肥大において重要な役割を果たす。心筋細胞の肥大は、細胞内総RNA量の増加に起因するタンパク質合成の亢進に帰され得る。また、RNAの転写を担うRNAポリメラーゼⅡ（RNA polymerase II, RNAPⅡ）は心肥大の律速因子と考えられており、特に高度に重合したヘプタペプチドモチーフにおいて、リン酸化セリン2のC末端ドメインは完全に伸長したRNAP IIを発現し、心肥大と密接に関連する。セリン2のリン酸化を触媒するプロトタイプキナーゼは正の転写伸長因子B（P-TEFb）である。P-TEFbはセリン2のリン酸化に加え、負の伸長因子の抑制作用を克服することで転写伸長を誘導する。P-TEFbは通常、熱ショックタンパク質70、JunB、MAPキナーゼホスファターゼ遺伝子、またはRNAを転写する他の近位プロモーター領域に結合する。活性型P-TEFbはCDK9とサイクリンT1、T2aまたはT2bから構成される。一方、7SK小核RNA（7SK snRNA）、ヘキサメチレンビスアセトアミド誘導性タンパク質1、Hexim1、7SK snRNAメチルリン酸、およびLa関連タンパク質7は「大型」複合体を形成してキャッピング酵素として機能し、P-TEFb活性を阻害する。

参考文献：

  1. MacLachlan TK; et al. Binding of CDK9 to TRAF2. J. Cell. Biochem. 1998, 71 (4): 467–78.