細胞周期関連キナーゼ（cell cycle related kinase：CCRK）は、新たに同定されたタンパク質認識キナーゼであり、p42またはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）関連タンパク質キナーゼPNQLARE（GenBank：TMAAF89089）とも呼ばれる。分子量は約42 kDである。染色体上の位置は9q22.1で、ゲノム長は8 kb、7つのエクソンから構成され、その配列はCdk-activating kinase 1p（Cak1p）およびヒトCDK7と相同性を有する。CCRKはCdk1、Cdk2、Cdk7と相同性を示し、Cskとの相同性は比較的低い。CCRKはCdk2を活性化して細胞増殖を支持することが報告されており、また雄性生殖細胞関連キナーゼ（MAK）関連キナーゼをリン酸化することが見出されている。

CCRKプロモーター研究

CCRKをコードする遺伝子は、ヒト悪性神経膠腫組織で高発現していることが最初に見出されたが、その機能は不明であった。研究者らはCCRKプロモーターの特性を検討し、5′-RACE法によりヒトCCRK遺伝子の転写開始点を同定した。デュアルルシフェラーゼアッセイを用いた上流領域の解析、電気泳動移動度シフトアッセイ（EMSA）等の実験手法により、ヒトCCRKプロモーター、プロモーターのコア配列、およびその発現に関連する転写因子が検討された。−441/−367領域に着目した解析により、この領域にはDelta EF1、NF-κB、Sp1の3つの重要な結合部位が存在し、特にDelta EF1およびNF-κB転写因子がヒトCCRK発現に関連することが示された。さらにFarcasらは、霊長類大脳皮質におけるCCRKのメチル化と発現を検討し、成体大脳皮質におけるCCRKコード遺伝子のCpG領域のメチル化レベルがチンパンジーより高いことを見出した。推定CCRKCGIプロモーターにおいて、完全メチル化された5′末端と完全脱メチル化された3′末端の間に、種特異的にメチル化された領域（species-specifically methylated region：SMR）が存在する。一部のAlu-Sg1リピートはヒトおよび新世界ザルでCCRKプロモーター領域に挿入されており、CCRKのmRNA発現も進化過程に伴って変化する。これらの知見から、CCRKは霊長類脳の進化において重要な役割を担い、CCRK転写開始に主要な役割を果たすことが示唆される。以上の研究は、今後のCCRK転写制御機構の解明に向けた基盤を提供するとともに、各種がんの発生機序研究に新たな視点を与えるものである。

各種がん組織におけるCCRK研究

細胞周期において、対応するサイクリンとCDKが複合体を形成して活性酵素となり、細胞をG1期からS期へ移行させるためには、サイクリン依存性キナーゼ活性化キナーゼ（cyclin-dependent kinase-activating kinase：CAK）によるリン酸化が必要である。これにより細胞増殖が促進される。Kaldisらの研究者は、CCRKがCAKとして機能し、関連タンパク質の細胞周期への移行を促進することで細胞増殖を促進し得ると考えている。CCRKの核内および核周囲への細胞内局在から、一般にCCRKは細胞質で比較的高発現であることが示されている。ヒト組織では、CCRKは主として脳および腎臓で発現し、肝臓、心臓、胎盤では発現が低い。近年、in vivoおよびin vitroの各種研究により、CCRKは悪性神経膠腫細胞（U373、U87）、子宮頸がん細胞（HeLa）、骨肉腫細胞（U2OS）、大腸がん細胞（HCT116）、卵巣がん細胞（UACC1598、TOV21G、HO8910、OVCAR3、YACC326）、肝がん細胞（SK-Hep1）など、多様ながん細胞で広範に過剰発現していることが示された。これらより、生体内におけるCCRK発現変動は各種がん組織の発生・進展と密接に関連し、特定のがん組織における細胞増殖を予測する独立因子として利用可能であることが示唆される。同時に、CCRKは潜在的なCAKおよびがん関連タンパク質（オンコプロテイン）として位置付けられている。

結論

CCRKは新規CAKである。CCRKの高発現は、対応するがん細胞の浸潤・転移およびがん患者の生存率と密接に関連する。細胞のがん化過程において、CCRKは関連するシグナル伝達経路を介して特有の制御機能を発揮し、特にcyclinD1、pCDK2-cyclinE、およびβ-カテニン/TCFシグナル伝達経路の制御は、がん細胞増殖と密接に関連する。したがって、腫瘍治療薬研究においては、これらシグナルの対応標的に介入することで、がん細胞増殖を低減させる戦略が検討され得る。

参考文献：

1. Farcas R; et al. Differences in DNA Methylation Patterns and Expression of the CCRK Gene inHuman and Nonhuman Primate Cortices., Mol Biol Evol, 2009, 26: 13791389.