細胞周期関連キナーゼ（CCRK）は、新たに発見されたタンパク質認識キナーゼであり、p42またはCDK（サイクリン依存性キナーゼ）関連プロテインキナーゼPNQLARE（genBank TMAAF89089）とも呼ばれ、分子量は約42kDです。染色体上の位置は9q22.1、ゲノムの長さは8kbで、7つのエクソンがあり、その配列はCdk-activating Kinase 1p（Cak1p）およびヒトCDK7と相同です。CCRKはCdk1、2および7と相同であり、Csk.4,5とはやや低い相同性を持ちます。CCRKはCdk2を活性化し、細胞増殖をサポートすることが報告されており、雄性生殖細胞関連キナーゼ（MAK）関連キナーゼをリン酸化することが発見されています。

CCRKプロモーターの研究

CCRKコード遺伝子は、最初にヒト悪性神経膠腫組織で高発現していることが発見されましたが、その機能は不明です。科学者たちはCCRKプロモーターの特徴を研究し、5'-RACE技術を用いてヒトCCRK遺伝子の転写開始点を特定しました。ダブルルシフェラーゼを用いた上流部位の解析や、エレクトロフォレティックモビリティシフトアッセイなどの実験手法を用いて、ヒトCCRKプロモーター、プロモーターのコア配列、およびその発現に関連する転写因子が探索されました。441/367）領域に三つの重要な結合部位が存在することが判明し、これらはDelta EF1、NF-κBおよびSp1であり、そのうちDelta EF1とNF-κB転写因子はヒトCCRK発現に関連しています。さらに、Farcasらは霊長類大脳皮質におけるCCRKのメチル化と発現を研究し、成人大脳皮質のCCRKコード遺伝子のCpG領域のリン酸化レベルがチンパンジーよりも高いことを発見しました。種特異的メチル化領域（SMR）は、仮定されるCCRKCGIプロモーターの完全メチル化された5'末端と完全脱メチル化された3'末端の間に位置しています。ヒトおよび新世界ザルの一部のAlu-Sg1リピートはCCRKプロモーター領域に統合されており、CCRKのmRNA発現も進化の過程で変化しています。これにより、CCRKが霊長類脳の進化に重要な役割を果たし、CCRK転写の開始に大きな役割を果たしていることが推測されます。上記の研究は、今後のCCRK転写調節機構の研究の基礎を築き、さまざまな癌のメカニズム研究に新たなアイデアを提供しました。

異なる癌組織におけるCCRK研究

細胞周期において、対応するサイクリンとCDKが完全な酵素として組み立てられ、サイクリン依存性キナーゼ活性化キナーゼ（CAK）のリン酸化が細胞のG1期からS期への移行を促進し、細胞増殖を促します。Kaldisらの研究者は、CCRKがCAKとして機能し、対応するタンパク質を細胞周期に移行させることで細胞増殖を促進できると考えています。CCRKの核および核周囲での細胞内局在から、CCRKは一般的に細胞質で比較的高発現していることが知られています。ヒト組織では、CCRKは主に脳と腎臓で発現し、肝臓、心臓、胎盤では少ないです。近年、in vivoおよびin vitroのさまざまな研究により、CCRKがさまざまな癌細胞で広く過剰発現していることが判明しています。例：悪性神経膠腫細胞（U373、U87）、子宮頸癌細胞（HeLa）、骨肉腫細胞（U2OS）、大腸癌細胞（HCT116）、卵巣癌細胞（UACC1598、TOV21G、HO8910、OVCAR3、YACC326）、肝癌細胞（SK-Hep1）など。これにより、体内のCCRKの発現変化はさまざまな癌組織の発生および進展と密接に関連しており、特定の癌組織の細胞増殖を予測する独立した因子として利用できることが示唆されます。同時に、CCRKは潜在的なCAKおよびオンコプロテインとして考えられています。

結論

CCRKは新しいCAKです。CCRKの高発現は、対応する癌細胞の浸潤や転移、癌患者の生存率と密接に関連しています。さまざまな細胞の発癌過程において、CCRKは対応するシグナル経路を介して独自の調節機能を発揮し、特にcyclinD1、pCDK2-cyclinEおよびβ-catenin / TCFシグナル経路の調節は癌細胞の増殖と密接に関連しています。したがって、腫瘍薬物研究においては、これらのシグナルの対応するターゲットに干渉することで癌細胞の増殖を抑制することが考えられます。

参考文献：

1. Farcas R; 他．ヒトおよび非ヒト霊長類大脳皮質におけるCCRK遺伝子のDNAメチル化パターンおよび発現の違い．Mol Biol Evol，2009，26：1379-1389．