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CCRKサブファミリー

細胞周期関連キナーゼ（CCRK）は、新たに発見されたタンパク質認識キナーゼで、p42またはCDK（サイクリン依存性キナーゼ）関連タンパク質キナーゼPNQLARE（genBank TMAAF89089）としても知られ、分子量は約42kDです。染色体上の位置は9q22.1で、ゲノムの長さは8 kbであり、Cdk-活性化キナーゼ1p（Cak1p）およびヒトCDK7と相同な7つのエクソンがあります。CCRKはCdk1、2および7と相同であり、Cskとはやや相同です。CCRKはCdk2を活性化し、細胞増殖をサポートすることが報告されており、男性生殖細胞関連キナーゼ（MAK）関連キナーゼをリン酸化することがわかっています。

CCRKプロモーター研究

CCRKコーディング遺伝子は、ヒトの悪性神経膠腫組織で高い発現が見られることが最初に発見されましたが、その機能は不明です。科学者たちはCCRKプロモーターの特性を研究し、5'-RACE技術を用いてヒトCCRK遺伝子の転写開始点を特定しました。ダブルルシフェラーゼを使用して上流サイトを分析し、電気泳動移動およびその他の実験手法を用いました。ヒトCCRKプロモーター、プロモーターのコア配列、およびその発現に関連する転写因子が探求されました。441/367)領域では、この領域に3つの重要な結合部位があることがわかりました：Delta EF1、NF-κBおよびSp1であり、その中でDelta EF1およびNF-κB転写因子はヒトCCRKの発現に関連しています。さらに、Farcasらは霊長類の大脳皮質におけるCCRKのメチル化と発現を研究し、成人の大脳皮質におけるCCRKコーディング遺伝子のCpG領域のリン酸化レベルがチンパンジーよりも高いことを発見しました。種特異的にメチル化された領域（SMR）は、推定されるCCRKCGIプロモーターの完全にメチル化された5'末端と完全に脱メチル化された3'末端の間に位置しています。ヒトと新世界ザルのいくつかのAlu-Sg1リピートはCCRKプロモーター領域に統合されており、CCRKのmRNA発現も進化過程に伴って変化します。CCRKは霊長類の脳の進化において重要な役割を果たし、CCRK転写の開始において主要な役割を果たすと推測されます。上記の研究は、CCRK転写調節メカニズムに関する今後の研究の基盤を築き、さまざまながんのメカニズムに関する研究に新しいアイデアを提供しました。

さまざまながん組織におけるCCRK研究

細胞周期において、対応するサイクリンとCDKが完全な酵素に組み合わされ、細胞がG1からS期に移行するためにはサイクリン依存性キナーゼ活性化キナーゼ（CAK）のリン酸化が必要です。細胞増殖を促進します。Kaldisらの研究者は、CCRKがCAKとして機能し、対応するタンパク質を細胞周期に移行させることで細胞増殖を促進できると考えています。核および周囲の核におけるCCRKの細胞内局在に基づいて、CCRKは一般的に細胞質で比較的高く発現していることが知られています。ヒト組織において、CCRKは主に脳と腎臓で発現していますが、肝臓、心臓、胎盤では少ないです。近年、in vivoおよびin vitroのさまざまな研究により、CCRKが悪性神経膠腫細胞（U373、U87）、子宮頸癌細胞（HeLa）、骨肉腫細胞（U2OS）、大腸癌細胞（HCT116）、卵巣癌細胞（UACC1598、TOV21G、HO8910、OVCAR3、YACC326）、肝癌細胞（SK-Hep1）などのさまざまながん細胞で広く過剰発現していることがわかりました。体内におけるCCRKの発現変化は、さまざまながん組織の発生と発展に密接に関連しており、特定のがん組織の細胞増殖を予測する独立した因子として使用できると推測されます。同時に、CCRKは潜在的なCAKおよび腫瘍蛋白質と見なされています。

結論

CCRKは新しいCAKです。CCRKの高い発現は、対応するがん細胞の浸潤および転移とがん患者の生存率に密接に関連しています。さまざまな細胞の発癌過程において、対応する信号経路を通じて独自の調節機能を発揮し、特にサイクリンD1、pCDK2-サイクリンEおよびβ-カテニン/TCFシグナル経路の調節はがん細胞の増殖に密接に関連しています。したがって、腫瘍薬の研究において、がん細胞の増殖を減少させるために、これらの信号の対応するターゲットに干渉することが考慮されるかもしれません。

参考文献：

  1. Farcas R; et al. Differences in DNA Methylation Patterns and Expression of the CCRK Gene inHuman and Nonhuman Primate Cortices., Mol Biol Evol, 2009, 26: 13791389.