細胞分裂タンパク質キナーゼ8は、ヒトのCDK8遺伝子によってコードされる酵素です。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ（CDK）ファミリーの一員です。CDK8とサイクリンCはメディエーター複合体に関連しており、いくつかのメカニズムを通じて転写を調節します。CDK8はさまざまな転写因子に結合またはリン酸化し、転写因子の機能を活性化または抑制する可能性があります。CDK8はNotch細胞内ドメイン、SREBP、およびSTAT1 S727をリン酸化します。さらに、CDK8はメディエーター複合体のテールモジュールにおけるサブユニットの遷移に影響を与えることによって転写活性化を抑制します。加えて、CDK8はRNAポリメラーゼIIのメディエーター複合体への結合にも影響を与えます。

CDK8の重要な役割

以前の研究では、CDK8の過剰発現が直腸癌、メラノーマ、乳癌などの多くの癌の発生と密接に関連していることが示されています。これらの腫瘍細胞では、過剰発現されたCDK8遺伝子が癌細胞の成長と分裂を加速します。CDK8を阻害する薬剤は科学者の注目を集め、研究開発の議題に徐々に取り入れられていますが、さまざまな癌の治療におけるその効果はまだ科学者によって確認されていません。

生物学的レベルでのCDK8

インビトロおよび細胞実験では、Cdk8が転写を正および負に調節できることが明確に示されていますが、これらの機能が全体の生物にどのように影響するかは依然として疑問です。いくつかの生物におけるCdk8ノックアウト変異体の研究では、Cdk8が細胞の生存にとって重要ではないかもしれませんが、発生のすべての側面にとって不可欠であることが示されています。ディクチオステリウム・ディスコイデウムのCdk8変異体は、外因性cAMPパルスによって集積欠陥を救済できる成長欠陥を示し、一方でcdk8変異体は初期発生遺伝子の活性化と抑制に欠陥を示します。より微妙な後期発生の欠陥も観察され、正常な形状の胞子は対照株に対して生存率が低下しました。野生型Cdk8を変異株に再導入することで観察された欠陥を補うことができますが、Cdk8キナーゼ欠損型変異体を再導入することはできません。Cdk8サブモジュール遺伝子（cdk8、cycC、med12およびmed13）のノックアウト変異もショウジョウバエで研究されています。これらの4つのノックアウト変異体の調査では、ショウジョウバエの発生中に2対（Med12/13およびCdk8/CicC）が重複し、異なる機能を持つことが明らかになりました。脚の発生の場合、med12およびmed13変異体は遠位脚の強い短縮を示しましたが、cdk8およびcycC変異体はほとんど影響を受けませんでした。タルシ間の関節の調査では、最初と2番目のタルシ間の近位関節がすべての4つのCdk8サブモジュール変異体によって同様に影響を受けました。対照的に、med12およびmed13変異体は、cdk8およびcycC変異体よりも3つ以上の遠位関節に対してより大きな影響を与えました。med12およびmed13変異体は、初期の2段階で眼パターン遺伝子dacおよびdppの発現を活性化できないため、眼形成に欠陥を示します。対照的に、cdk8およびcycC変異体は正常なフルサイズの目を発達させます。驚くべきことに、Cdk8がCycC、Med12およびMed13とサブモジュールを形成することを考慮すると、これらの2つの例はMed12/13およびCdk8/CicCが重複しない機能を持つことを示唆しており、体内に他のCdk8の関連形態が存在する可能性を示唆しています。外部感覚器官の発生の文脈において、Med12/13およびCdk8/CicCはsens遺伝子発現の喪失、毛の局所的喪失、大きな毛の発生の欠陥に関連しており、これらはすべてCdk8サブモジュールの4つの成分の機能的重複を示唆しています。

臨床的意義

CDK8は大腸癌の癌遺伝子です：CDK8遺伝子はヒトの大腸腫瘍で増幅され、β-カテニン媒介の転写を活性化し、結腸癌の発生を促進します。しかし、CDK8はすべての細胞型で発癌性ではないかもしれず、ギャップおよびEGFRシグナル伝達経路では腫瘍抑制因子として機能します。具体的には、CDK8はG. nematodesにおける細胞内ドメインの更新を促進し、C. elegansにおけるEGFRシグナルによって駆動される細胞運命を抑制します。したがって、CDK8はWnt / β-カテニンシグナルによって駆動される癌の癌遺伝子であり、NotchまたはEGFRシグナルによって駆動される癌の腫瘍抑制遺伝子である可能性があります。さらに、CDK8は腫瘍抑制タンパク質p53によって媒介される転写活性化を促進し、腫瘍抑制において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。異なる組織におけるCDK8阻害の役割を説明するためにはさらなる研究が必要です。したがって、現在、癌治療のためのCDK8ターゲット薬は人間で試験されていません。キナーゼドメインのATP結合ポケットにおける変異に関連する常染色体優性症候群が記載されています。臨床的特徴には、角質形成不全、軽度から中等度の知的障害、筋緊張低下、発作、聴覚または視覚障害、行動障害、顔面変形、先天性心疾患、および肛門直腸変形が含まれます。

参考文献：

1. Nemet, J; et al. The two faces of Cdk8, a positive/negative regulator of transcription. Biochimie, 2014, 97, 22–27.