細胞分裂タンパク質キナーゼ8（CDK8）は、ヒトにおいてCDK8遺伝子にコードされる酵素である。本遺伝子産物は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ（CDK）ファミリーの一員である。CDK8はサイクリンCとともにメディエーター複合体に関連し、複数の機序を介して転写を制御する。CDK8は多様な転写因子に結合またはリン酸化し、転写因子機能を活性化または抑制し得る。CDK8はNotch細胞内ドメイン、SREBP、およびSTAT1のS727をリン酸化する。さらに、CDK8はメディエーター複合体のテールモジュールにおけるサブユニットの移行に影響を与えることで転写活性化を阻害する。また、CDK8はRNAポリメラーゼIIのメディエーター複合体への結合にも影響する。

CDK8の主要な役割

先行研究により、CDK8の過剰発現は直腸癌、悪性黒色腫、乳癌など多くの癌の発生と密接に関連することが示されている。これらの腫瘍細胞では、過剰発現したCDK8遺伝子が癌細胞の増殖および分裂を促進する。CDK8阻害薬は研究者の注目を集め、研究開発のアジェンダに段階的に組み込まれてきたものの、各種癌に対する治療有効性は現時点で確証されていない。

生物学的レベルにおけるCDK8

in vitroおよび細胞実験では、Cdk8が転写を正にも負にも制御し得ることが明確に示されている一方で、これらの機能が個体全体にどのような影響を及ぼすかは未解明である。複数の生物種におけるCdk8欠失（null）変異体の研究から、Cdk8は細胞生存性に必須ではない可能性があるものの、発生のあらゆる側面に不可欠であることが示されている。Dictyostelium discoideumのCdk8変異体では、外因性cAMPパルスにより集合（aggregation）欠損が救済され得る一方、cdk8変異体では初期発生遺伝子の活性化および抑制に欠陥が認められる。さらに、より微細な後期発生の欠陥も観察され、形態が正常な胞子であっても対照株と比較して生存率が低下した。変異株への野生型Cdk8の再導入は観察された欠陥を補完できるが、キナーゼ活性欠損型Cdk8バリアントの再導入では補完できない。Cdk8サブモジュール遺伝子（cdk8、cycC、med12、med13）のnull変異についてはショウジョウバエでも検討されている。これら4種のnull変異体の解析により、ショウジョウバエ発生において2組（Med12/13およびCdk8/CycC）が機能の重複と相違の双方を示すことが明らかとなった。脚の発生では、med12およびmed13変異体で遠位脚の著明な短縮が認められた一方、cdk8およびcycC変異体の影響は軽微であった。跗節間の関節の解析では、第1跗節と第2跗節の間の近位関節が4種すべてのCdk8サブモジュール変異体で同様に影響を受けた。これに対し、med12およびmed13変異体は、cdk8およびcycC変異体よりも3つ以上の遠位関節に対してより大きな影響を示した。med12およびmed13変異体では眼形成異常も認められ、これは初期の2段階において眼パターン遺伝子dacおよびdppの発現を活性化できないことに起因する可能性がある。対照的に、cdk8およびcycC変異体では正常で完全な大きさの眼が形成される。Cdk8がCycC、Med12、Med13とサブモジュールを形成することを踏まえると意外であるが、これら2つの例はMed12/13とCdk8/CycCが非重複の機能を有することを示しており、生体内には別様式のCdk8会合体が存在する可能性を示唆する。外部感覚器の発生という文脈では、Med12/13およびCdk8/CycCの双方が、sens遺伝子発現の消失、剛毛の局所的欠失、および大型毛の発生異常と関連しており、器官発生におけるCdk8サブモジュール4構成要素の機能的重複を示唆する。

臨床的意義

CDK8は大腸癌のオンコジーンである。すなわち、CDK8遺伝子はヒト大腸腫瘍で増幅しており、β-カテニン媒介性転写を活性化することで結腸癌の発生を駆動する。しかし、CDK8がすべての細胞型で発癌性を示すとは限らず、NotchおよびEGFRシグナル伝達経路においては腫瘍抑制因子として作用することがある。具体的には、CDK8は線虫において細胞内ドメインの更新を促進し、C. elegansではEGFRシグナル伝達により駆動される細胞運命決定を抑制する［13］。したがって、CDK8はWnt/β-カテニンシグナル伝達により駆動される癌ではオンコジーンとなり得る一方、NotchまたはEGFRシグナル伝達により駆動される癌では腫瘍抑制遺伝子となり得る。さらに、CDK8は腫瘍抑制タンパク質p53により媒介される転写活性化を促進し得ることから、腫瘍抑制において重要な役割を担う可能性が示唆される。組織ごとに異なるCDK8阻害の役割を記述するためには、さらなる研究が必要である。このため、現時点ではCDK8を標的とする抗癌薬はヒトで検証されていない。キナーゼドメインのATP結合ポケットの変異と関連する常染色体優性症候群も報告されている。臨床像として、胼胝低形成、軽度〜中等度の知的障害、筋緊張低下、けいれん、聴覚または視覚障害、行動障害、顔面形態異常、先天性心疾患、および肛門直腸奇形が含まれる。

参考文献：

1. Nemet, J; et al. The two faces of Cdk8, a positive/negative regulator of transcription. Biochimie, 2014, 97, 22–27.