細胞分裂タンパク質キナーゼ8は、ヒトのCDK8遺伝子によってコードされる酵素です。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ（CDK）ファミリーの一員です。CDK8とサイクリンCはメディエーター複合体と関連し、いくつかのメカニズムを通じて転写を調節します。CDK8はさまざまな転写因子と結合またはリン酸化し、転写因子の機能を活性化または抑制する可能性があります。CDK8はNotch細胞内ドメイン、SREBP、STAT1 S727をリン酸化します。CDK8はまた、メディエーター複合体のテイルモジュール内のサブユニットの移行に影響を与えることで転写活性化を阻害します。さらに、CDK8はRNAポリメラーゼIIのメディエーター複合体への結合にも影響を与えます。

CDK8の重要な役割

これまでの研究により、CDK8の過剰発現は直腸癌、メラノーマ、乳癌など多くの癌の発生と密接に関連していることが示されています。これらの腫瘍細胞では、過剰発現したCDK8遺伝子が癌細胞の成長と分裂を加速させます。CDK8を阻害する薬剤は科学者の注目を集め、徐々に研究開発の議題に上がっていますが、さまざまな癌の治療におけるその有効性はまだ科学者によって確認されていません。

生物学的レベルでのCDK8

インビトロおよび細胞実験ではCdk8が転写を正にも負にも調節できることが明確に示されていますが、これらの機能が生体全体にどのように影響するかは依然として課題です。いくつかの生物におけるCdk8ノックアウト変異体の研究では、Cdk8が細胞の生存に必須ではないかもしれませんが、発生のあらゆる側面に不可欠であることが示されています。Dictyostelium discoideumのCdk8変異体では、成長障害が外因性cAMPパルスによって凝集障害を回復できる一方、cdk8変異体は初期発生遺伝子の活性化と抑制に欠陥を示します。より微妙な後期発生障害も観察され、正常な形状の胞子は対照株と比較して生存率が低下しました。野生型Cdk8を変異株に再導入することで観察された欠陥を補うことができますが、Cdk8キナーゼ活性欠損変異体を再導入しても補うことはできません。Cdk8サブモジュール遺伝子（cdk8、cycC、med12、med13）のノックアウト変異もショウジョウバエで研究されています。これら4つのノックアウト変異体の検討により、ショウジョウバエの発生過程で2組（Med12/13およびCdk8/CicC）が重複した機能と異なる機能を持つことが明らかになりました。脚の発生の場合、med12およびmed13変異体は遠位脚の著しい短縮を示しましたが、cdk8およびcycC変異体はほとんど影響を与えませんでした。跗節間の関節を調べると、第1および第2跗節間の近位関節は4つのCdk8サブモジュール変異体すべてで同様に影響を受けていました。対照的に、med12およびmed13変異体は、cdk8およびcycC変異体よりも3つ以上の遠位関節に大きな影響を与えました。med12およびmed13変異体はまた、眼形成の欠陥も示し、これは2つの初期段階で眼パターン遺伝子dacおよびdppの発現を活性化できないことによる可能性があります。対照的に、cdk8およびcycC変異体は正常なフルサイズの眼を発生させます。Cdk8がCycC、Med12、Med13とサブモジュールを形成することを考えると驚くべきことに、これら2つの例はMed12/13とCdk8/CicCが重複しない機能を持つことを示しており、体内に他の形態のCdk8結合が存在する可能性を示唆しています。外部感覚器官の発生においては、Med12/13およびCdk8/CicCの両方がsens遺伝子発現の喪失、局所的な剛毛の喪失、大毛の発生障害と関連しており、これらすべてが器官発生におけるCdk8サブモジュール4成分の機能的重複を示唆しています。

臨床的意義

CDK8は大腸癌の癌遺伝子です：CDK8遺伝子はヒト大腸腫瘍で増幅され、β-カテニンを介した転写を活性化し、それによって大腸癌の発生を促進します。しかし、CDK8はすべての細胞型で発癌性を持つわけではなく、ギャップおよびEGFRシグナル伝達経路では腫瘍抑制因子としても機能します。具体的には、CDK8はG.線虫における細胞内ドメインの再生を促進し、C.エレガンスにおけるEGFRシグナル伝達による細胞運命を抑制します。したがって、CDK8はWnt / β-カテニンシグナル伝達によって駆動される癌では癌遺伝子であり、NotchまたはEGFRシグナル伝達によって駆動される癌では腫瘍抑制遺伝子である可能性があります。さらに、CDK8は腫瘍抑制タンパク質p53による転写活性化を促進するため、腫瘍抑制において重要な役割を持つ可能性があります。CDK8阻害の役割を異なる組織で記述するにはさらなる研究が必要です。したがって、現在、CDK8を標的とした癌治療薬はヒトで試験されていません。キナーゼドメインのATP結合ポケットの変異に関連する常染色体優性症候群が報告されています。臨床的特徴には、角化不全、軽度から中等度の知的障害、筋緊張低下、けいれん、聴覚または視覚障害、行動障害、顔面奇形、先天性心疾患、肛門直腸奇形が含まれます。

参考文献：

1. Nemet, J; 他。Cdk8の二面性：転写の正/負の調節因子。Biochimie, 2014, 97, 22–27.