p34Cdc2関連タンパク質キナーゼファミリー（PITSLREキナーゼ）は、ヒト染色体1p36.3上に反復してタンデムに連結した3つの遺伝子から、選択的スプライシングおよびプロモーター利用により産生される。本遺伝子は腫瘍形成の後期段階でしばしば欠失する。PITSLREのmRNA、タンパク質および酵素活性は、Fas受容体ならびにグルココルチコイド介在性のヒトT細胞アポトーシスの過程で誘導される。複数のPITSLREアイソフォームはアポトーシス時のプロテオリシスの特異的標的であり、酵素活性を有する50 kDaアイソフォームを生成し得る。このプロテアーゼ活性を阻害すると、PITSLREのプロセシングおよび酵素活性化、ならびにアポトーシスが抑制される。したがって、PITSLREキナーゼはアポトーシスシグナル伝達経路の下流における不可欠な構成要素となり得る。さらに、PITSLRE遺伝子およびその産物はヒト神経芽腫腫瘍において物理的変化を受けており、腫瘍抑制因子である可能性が示唆される。

Cdc2L1

PITSLREセリン/スレオニンタンパク質キナーゼCDC2L1は、ヒトにおいてCDC2L1遺伝子にコードされる酵素であり、p34Cdc2タンパク質キナーゼファミリーのメンバーをコードする。p34Cdc2キナーゼファミリーのメンバーは、真核細胞の細胞周期制御に必須であることが知られている。本遺伝子はCDC2L2に極めて近接している。CDC2L2は同一染色体領域に存在するほぼ同一の遺伝子である。CDC2L2遺伝子座およびメタロプロテイナーゼMMP21/22を含む領域は、同一のタンデム連結ゲノム領域が2つから構成され、より大きな複製領域の一部であると考えられている。本遺伝子およびCDC2L2は、MYCN遺伝子増幅を伴う神経芽腫において高頻度に欠失または変化を示す。本遺伝子はカスパーゼにより切断され得るタンパク質キナーゼをコードし、アポトーシスに関与することが示されている。本遺伝子については、複数の選択的スプライシングバリアントが報告されている。

Cdc2L1

Cdc2L遺伝子産物は、ほぼ同一のタンパク質キナーゼであるPITSLREキナーゼをコードし、その機能は転写/スプライシングの制御およびアポトーシスシグナルに関連する可能性がある。これらの遺伝子は、MYCN遺伝子増幅を伴う神経芽腫、悪性黒色腫の一部、および新たに記載された欠失症候群において欠失/転移が認められる。本報告では、ヒト染色体1のp36.3領域が2つの同一ゲノム領域から構成され、各領域がCdc2L遺伝子を含み、メタロプロテイナーゼ（MMP）遺伝子とテール・ツー・テール（tail-to-tail）配置で連結していることを示す。この反復ゲノム領域は、高度に多型性のVNTR（variable number of tandem repeats）を含み、特異な40 bp反復からなる遺伝学的マーカーD1Z2とも近接して連結している。注目すべきことに、Cdc2L1およびCdc2L2のイントロンとエクソン、ならびにそれらの隣接領域は基本的に同一である。Cdc2L遺伝子の各種産物により規定される773～786アミノ酸の範囲において、合計15箇所のアミノ酸差異（非保存的アミノ酸12箇所、保存的アミノ酸3箇所）が認められる。2つの独立したプロモーター/5’非翻訳（UT）領域であるCpG1およびCpG2は、既報のメチル化ゲノムCpG配列と同一であり、2遺伝子から20種類超のCdc2L転写産物を発現させるために利用され得る。Cdc2L1およびCdc2L2由来のCpG2転写産物の発現は、組織/細胞株特異的である。CpG1転写産物は両遺伝子で一般的に発現しており、一部の造血系細胞ではCpG1由来Cdc2L1 mRNA発現に対して偏りが生じる可能性がある。

参考文献:

1. Eipers PG; et al. Localization of the expressed human p58 protein kinase chromosomal gene to chromosome 1p36 and a highly related sequence to chromosome 15. Genomics. 2014, 27(5):340-346.