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CRK7サブファミリー

CRK7、別名CDK12は、RNAポリメラーゼIIの炭素末端アミノ酸のセリンをリン酸化し、DNA損傷応答、細胞増殖および分化、mRNAスプライシング、前転写mRNA処理などのさまざまな細胞生理学的プロセスに関与する転写関連のサイクリン依存性キナーゼです。さらに、CDK12をコードする遺伝子の変異は、さまざまな細胞プロセスの異常な調節と遺伝的不安定性の増加を引き起こし、腫瘍形成と発展を促進する可能性があります。ヒトゲノムにおいて、CDK12に最も近いホモログ遺伝子はCDK13です。CDK13、別名CDC2L5（細胞分裂周期2様タンパク質キナーゼ5）は、CDK12キナーゼドメインと高い配列同一性を持つキナーゼドメインを含んでいます。CDK12と同様に、CDK13はRNAポリメラーゼIIのCTDをリン酸化することができ、サイクリンKと独立した複合体を形成することもできますが、CDK13のターゲットはRNAポリメラーゼIIのCTDのSer2/5にはありません。現在のCDK13に関する研究はCDK12に比べてはるかに少なく、その機能と作用メカニズムは明らかではありません。CDK13とCDK12のコーディング配列が類似しているため、これら2つのキナーゼは類似の生理機能を持つ可能性があるとも考えられています。

導入

CDKは、さまざまな細胞プロセスを調節する重要なキナーゼです。CDKは、細胞周期関連のCDK（CDK1 / 2/4/6など）と転写関連のCDK（CDK7/8/9/11/12/13など）に分けることができます。細胞周期関連のCDKは、体の細胞周期のさまざまな段階での進行を調節することによって細胞増殖に直接影響を与えます。一方、転写関連のCDKは、RNA結合タンパク質1（Rbp1）をリン酸化することによって主に遺伝子を調節します。CDK12は、RNAポリメラーゼII（RNAポリII CTD）のカルボキシ末端ドメインをリン酸化できる転写関連のCDKであり、DNA損傷修復（DDR）やmRNAスプライシングに役立ちます。また、細胞の増殖と分化にも重要です。研究により、CDK12遺伝子の変異や過剰発現がさまざまな悪性腫瘍（特に乳がん）に広く見られることが示されており、腫瘍におけるCDK12の発現を抑制することは、CDK12の特定の生理機能を理解するのに役立ちます。現在、CDK12阻害剤に関する関連研究はますます注目を集めており、そのような阻害剤は腫瘍標的薬治療の一部として広範な展望を持っています。

CDK12はRNAスプライシングに関与する

Moradianらは、スプライソソームを構成するいくつかの因子を特定するために質量分析を適用し、スプライシング因子2、SF2 / 代替スプライシング因子、ASF、スプライシング成分35、SC35を含みます。その後の研究により、これらの因子がCDK12によって調節されるRNAスプライシングと密接に関連していることが示されていますが、ほとんどは分子内スプライシングアッセイや免疫沈降反応によって確認されていません。関連研究は、CDK12がショウジョウバエの神経系の発達中にアクソンタンパク質IVおよびmRNA結合タンパク質HOWの代替スプライシングに関与していることを示しています。

CDK12はDNA損傷修復に関与する

CDK12の細胞内での具体的な機能とメカニズムは完全には明らかではありませんが、DDRにおいて非常に重要な役割を果たすことは明らかです。研究により、CDK12を抑制すると、BRCA1、ATR、FANCI、FANCD2などの遺伝子安定性を維持する重要な因子の発現が減少し、相同組換え（HR）の転写活性が抑制され、DNA二本鎖切断修復の効率が低下し、DDRプロセスがブロックされることが示されています。CDK12 / サイクリンK複合体の不活性化は、一方で内因性DNA損傷の増加を引き起こし、他方で細胞が相同組換えを効果的に行う能力を損なわせ、結果としてDDRの障害を引き起こします。CDK12のDDRにおける具体的なメカニズムは完全には明らかではありませんが、CDK12がゲノムの安定性とHRの転写活性を維持し、DNA損傷修復を促進する上で代替不可能な役割を果たすことは確かです。DDR損傷とDNA損傷の蓄積は、癌の典型的な特徴の1つです。上記の結果は、CDK12の欠乏が腫瘍の発展と密接に関連していることを示しています。

参考文献:

  1. D Vrábel; et al. Function of CDK12 in Tumor initiation and progression and its clinical consequences. Klinická Onkologie Casopis Ceské A Slovenské Onkologické Spolecnosti. 2014, 27(5):340-346.