CRK7（CDK12とも呼ばれる）は、RNAポリメラーゼIIのC末端領域（CTD）におけるセリン残基をリン酸化する転写関連シクリン依存性キナーゼであり、DNA損傷応答（DDR）、細胞増殖・分化、mRNAスプライシングおよび転写前mRNAプロセシングなど、多様な細胞生理学的プロセスに関与する。さらに、CDK12をコードする遺伝子の変異は、複数の細胞プロセスの制御異常と遺伝的不安定性の増大を引き起こし、腫瘍形成および腫瘍進展を促進し得る。ヒトゲノムにおいてCDK12に最も近縁なホモログ遺伝子はCDK13である。CDK13（CDC2L5：cell division cycle 2-like protein kinase 5とも呼ばれる）は、CDK12のキナーゼドメインと高い配列同一性を有するキナーゼドメインを含む。CDK12と同様に、CDK13はRNAポリメラーゼII CTDをリン酸化し得るほか、サイクリンKと独立した複合体を形成することもできるが、CDK13の標的はRNA pol II CTDのSer2/5ではない。CDK13に関する現時点の研究はCDK12に比べて大幅に少なく、その機能および作用機序は明確ではない。CDK13とCDK12の遺伝子コード配列が類似していることから、両キナーゼは類似の生理機能を有する可能性があるとも考えられている。

序論

CDKは、さまざまな細胞プロセスを制御する重要なキナーゼである。CDKは、細胞周期関連CDK（CDK1/2/4/6など）と転写関連CDK（CDK7/8/9/11/12/13など）に大別される。細胞周期関連CDKは、細胞周期の各段階における進行を制御することで細胞増殖に直接影響する。一方、転写関連CDKは主として、RNAポリメラーゼIIのC末端領域（CTD）におけるRbp1（RNA binding protein 1）をリン酸化することにより転写を制御し、遺伝子発現調節に関与する。CDK12は転写関連CDKの一つであり、RNAポリメラーゼII（RNA pol II）のカルボキシ末端領域（CTD）をリン酸化し、DNA損傷修復（DDR）およびmRNAスプライシングに寄与するほか、細胞増殖および分化にも重要である。研究により、CDK12遺伝子の変異および過剰発現は多様な悪性腫瘍（特に乳癌）で広く認められることが示されており、腫瘍におけるCDK12発現の抑制はCDK12の特異的な生理機能の理解に資する。現在、CDK12阻害剤に関する研究は注目度が高まっており、腫瘍標的治療薬の一部として幅広い開発可能性が期待されている。

CDK12はRNAスプライシングに関与する

Moradianらは質量分析を用いて、スプライシング因子2（SF2／alternative splicing factor：ASF）およびスプライシング構成因子35（SC35）など、スプライソソームを構成する複数の因子を同定した。後続研究により、これらの因子はCDK12により制御されるRNAスプライシングと密接に関連することが示唆されたが、その多くは分子内スプライシングアッセイおよび免疫沈降反応によっては未だ十分に検証されていない。関連研究では、ショウジョウバエ神経系の発生過程において、CDK12が軸索タンパク質IVおよびmRNA結合タンパク質HOWの選択的スプライシングに関与することが示されている。

CDK12はDNA損傷修復に関与する

細胞内におけるCDK12の具体的機能および作用機序は完全には解明されていないものの、DDRにおいて極めて重要な役割を担うことは明らかである。研究により、CDK12の阻害は、BRCA1、ATR、FANCI、FANCD2などゲノム安定性維持に必須の主要因子の発現を低下させ、相同組換え（HR）に関わる転写活性を抑制し、DNA二本鎖切断修復の効率を低下させ、DDRプロセスを阻害することが示されている。さらに、CDK12／サイクリンK複合体の不活化は、一方で内因性DNA損傷の増加をもたらし、他方で細胞が相同組換えを有効に実行する能力を損ない、その結果としてDDR異常を引き起こす。DDRにおけるCDK12の詳細な分子機序は未解明な点が残るものの、CDK12がゲノム安定性およびHR関連転写活性の維持、ならびにDNA損傷修復の促進において代替不能な役割を果たすことは確実である。DDR障害およびDNA損傷の蓄積は癌の典型的特徴の一つであり、以上の結果はCDK12欠損が腫瘍の発生・進展と密接に関連することを示している。

参考文献：

1. D Vrábel; et al. Function of CDK12 in Tumor initiation and progression and its clinical consequences. Klinická Onkologie Casopis Ceské A Slovenské Onkologické Spolecnosti. 2014, 27(5):340-346.