CRK7、別名CDK12は、転写関連のサイクリン依存性キナーゼであり、RNAポリメラーゼIIのカルボン末端アミノ酸のセリンをリン酸化し、DNA損傷応答、細胞増殖および分化、mRNAスプライシングや転写前mRNAプロセシングなど、さまざまな細胞生理過程に関与しています。さらに、CDK12をコードする遺伝子の変異は、多様な細胞プロセスの異常な制御や遺伝的不安定性の増加を引き起こし、腫瘍の発生や進展を促進する可能性があります。ヒトゲノムにおいて、CDK12に最も近縁な相同遺伝子はCDK13です。CDK13は、CDC2L5（cell division cycle 2-like protein kinase 5）とも呼ばれ、CDK12キナーゼドメインと高い配列同一性を持つキナーゼドメインを含みます。CDK12と同様に、CDK13もRNA polⅡCTDをリン酸化でき、またサイクリンKと独立した複合体を形成することができますが、CDK13の標的はRNA polⅡCTD Ser2/5ではありません。現在、CDK13に関する研究はCDK12ほど進んでおらず、その機能や作用機序は明らかではありません。CDK13とCDK12の遺伝子コード配列が類似しているため、これら2つのキナーゼは類似した生理機能を持つ可能性があるとも考えられています。

イントロダクション

CDKは、さまざまな細胞プロセスを制御する重要なキナーゼです。細胞周期関連CDK（CDK1/2/4/6など）と転写関連CDK（CDK7/8/9/11/12/13など）に分類されます。細胞周期関連CDKは、体内の細胞周期の各段階の進行を制御することで細胞増殖に直接影響を与えます。転写関連CDKは主に、RNA結合タンパク質1、C末端ドメインのRbp1をリン酸化することで遺伝子の転写を制御します。CDK12は転写関連CDKであり、RNAポリメラーゼⅡ（RNA pol II CTD）のカルボキシ末端ドメインをリン酸化でき、DNA損傷修復（DDR）やmRNAスプライシング、細胞増殖および分化に重要です。研究によると、CDK12遺伝子の変異や過剰発現はさまざまな悪性腫瘍（特に乳がん）で広く見られ、腫瘍におけるCDK12の発現を抑制することでCDK12の特定の生理機能を理解するのに役立ちます。現在、CDK12阻害剤に関する研究がますます注目されており、これらの阻害剤は腫瘍標的薬治療の一部として幅広い展望を持っています。

CDK12はRNAスプライシングに関与する

Moradianらは、質量分析法を用いてスプライソソームを構成するいくつかの因子、スプライシングファクター2（SF2）/オルタナティブスプライシングファクター（ASF）、スプライシングコンポーネント35（SC35）などを同定しました。その後の研究で、これらの因子がCDK12によって制御されるRNAスプライシングと密接に関連していることが示されましたが、その多くは分子内スプライシングアッセイや免疫沈降反応によって確認されていません。関連研究によると、CDK12はショウジョウバエ神経系の発生過程において、アクソンタンパク質IVおよびmRNA結合タンパク質HOWの選択的スプライシングに関与しています。

CDK12はDNA損傷修復に関与する

CDK12の細胞内での具体的な機能や作用機序は完全には明らかになっていませんが、DDRにおいて非常に重要な役割を果たしていることは明らかです。研究によると、CDK12を阻害すると、BRCA1、ATR、FANCI、FANCD2などの遺伝子安定性を維持する主要因子の発現が低下し、相同組換え（HR）転写活性が抑制され、DNA二本鎖切断修復効率が低下し、DDRプロセスが阻害されます。CDK12/サイクリンK複合体の不活性化は、一方で内因性DNA損傷の増加をもたらし、他方で細胞が効果的に相同組換えを行う能力を損ない、結果としてDDR障害を引き起こします。CDK12のDDRにおける具体的な機構は完全には解明されていませんが、CDK12がゲノム安定性とHR転写活性の維持、DNA損傷修復の促進において代替不可能な役割を持つことは確かです。DDR損傷やDNA損傷の蓄積は、がんの典型的な特徴の一つです。以上の結果から、CDK12の欠損は腫瘍の発生と密接に関連していることが示されています。

参考文献：

1. D Vrábel; 他。CDK12の腫瘍発生および進行における機能とその臨床的影響。Klinická Onkologie Casopis Ceské A Slovenské Onkologické Spolecnosti. 2014年、27(5):340-346。