CAMK様（CAMKL）ファミリー

CAMK（CaMKとも表記）は、Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase）クラスに属する酵素群の略称である。カルシウム/カルモジュリン複合体により制御されるセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼであり、活性化により記憶効果を示す。CAMKは、細胞内カルシウム（Ca²⁺）濃度およびカルモジュリン濃度の上昇により活性化される。活性化後、これらの酵素はATPからリン酸基を他のタンパク質に規定されたセリンまたはスレオニン残基へ転移するため、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼに分類される。活性化したCAMKは転写因子のリン酸化に関与し、その結果、応答遺伝子の発現制御に関与する。さらにCAMKは、細胞周期（すなわちプログラム細胞死）、細胞骨格ネットワークの再編成、ならびに生体の学習・記憶に関与する機構も制御し得る。

種類

カルモジュリンキナーゼには2種類がある：

特異的カルモジュリンキナーゼ：例としてミオシン軽鎖キナーゼが挙げられ、ミオシンをリン酸化して筋収縮を引き起こす。汎用型カルモジュリンキナーゼ：これらのタンパク質は総称してCaMキナーゼII（CalM kinase II）とも呼ばれ、多くの生物学的反応において重要な役割を担う。例えば、神経伝達物質の分泌、転写因子の調節、グリコーゲン代謝の制御などである。脳内タンパク質の約1～2%はカルモジュリンキナーゼIIである。

構造

カルモジュリンキナーゼは、N末端の触媒領域、調節領域、および結合領域から構成される。

CAMK1

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ1（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase type 1）は、ヒトではCAMK1遺伝子によりコードされる酵素である。カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIは多くの組織で発現し、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼカスケードの一部を構成する。カルシウム/カルモジュリンは酵素への結合を介してカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIを直接活性化し、さらに間接的にはカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIキナーゼのリン酸化および協調的活性化を促進する。

図1．CAMK1のタンパク質構造。

CAMKII

CaMKII酵素のカルシウムおよびカルモジュリンに対する感受性は、可変ドメインおよび自己会合ドメインにより制御される。この感受性の程度は、CaMKIIの異なる活性化状態も制御する。初期には酵素は活性化されるが、隣接サブユニットに結合するのに十分なカルシウムまたはカルモジュリンが存在しないため自己リン酸化は起こらない。カルシウムおよびカルモジュリンが大量に蓄積すると自己リン酸化が生じ、CaMKII酵素は短時間にわたり持続的に活性化される。しかし最終的にスレオニン286残基が脱リン酸化され、CaMKIIは不活性化される。

図2．CaMKIIのキナーゼドメイン構造。

CAMKIII

真核生物伸長因子2キナーゼ（eEF-2 kinaseまたはeEF-2K）は、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIII（CAMKIII）およびカルシウム/カルモジュリン依存性真核生物伸長因子2キナーゼとしても知られる。カルモジュリン介在性シグナル伝達経路において高度に保存されたプロテインキナーゼであり、複数の上流シグナルをタンパク質合成の制御へ連結する。本酵素は真核生物伸長因子2（EEF2）をリン酸化し、これによりEEF2機能を阻害する。このキナーゼ活性は多くのがんで亢進しており、抗がん治療の有効な標的となり得る。また、eEF-2Kが神経細胞におけるタンパク質合成の調節を介して、ケタミンの迅速な抗うつ作用に関与する可能性も示唆されている。

CAMKIV

カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIV（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase type IV）は、ヒトではCAMK4遺伝子によりコードされる酵素である。本遺伝子産物はセリン/スレオニンプロテインキナーゼファミリーに属し、Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CAMK）サブタイプの一分岐に分類される。本酵素は多機能性のセリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、組織分布は限定的で、リンパ球、神経細胞および雄性生殖細胞における転写制御に関与する。

参考文献

1. Swulius MT; et al. Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinases. Cellular and Molecular Life Sciences. 2008, 65 (17): 2637–57.