母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（MELK）は、スクロース非発酵1/AMP活性化プロテインキナーゼ（Snf1 / AMPK）ファミリーのユニークなメンバーであり、サイクル依存性キナーゼです。他のファミリーメンバーとは異なり、MELKは代謝ストレス下での細胞生存の調節には関与せず、むしろ細胞周期、細胞増殖、腫瘍形成、アポトーシスに関与しています。MELKの発現は多くのヒト腫瘍で上昇しており、腫瘍の予後と密接に関連しています。MELKは腫瘍幹細胞で異常に活性化され、腫瘍細胞の増殖、浸潤、移動を可能にします。したがって、MELKは腫瘍治療の重要なターゲットとなり得ます。

イントロダクション

MELKはSnf1/AMPKキナーゼファミリーのユニークなメンバーであり、保存されたサイクル依存性キナーゼです。他のファミリーメンバーとは異なり、MELKは細胞のエネルギー代謝バランスには関与せず、むしろ細胞周期調節、細胞増殖、腫瘍形成、アポトーシスに関与しています。MELKは広く発現しており、組織特異性が強いです。上皮組織、造血組織、胚性組織、未分化腫瘍組織など、分裂・自己再生能力の高い組織で高発現します。腎臓などの他の組織や臓器では発現しないか、含有量は非常に少ないです。MELKは脳星状細胞腫、膠芽腫、乳癌、悪性黒色腫など、さまざまなヒト腫瘍で発現が増加しています。MELKが腫瘍形成を促進する可能性が示唆されています。さらに、MELKの高発現は患者の予後不良と関連しています。MELKは腫瘍幹細胞で異常に活性化され、腫瘍細胞の増殖、浸潤、移動を可能にします。一方で、MELKは正常な前駆細胞にも発現しており、MELKの異常な調節がさまざまな細胞型で腫瘍形成を引き起こす可能性が示唆されています。

構造

MELKの構造であるhMELKは染色体9p13.2に位置し、全長は2501bpです。コードされるタンパク質は651アミノ酸残基から構成されています。MELKの構造は高度に保存されており、N末端のSer/Thrキナーゼ領域と隣接するユビキチン化関連（UBA）領域、C末端の調節領域からなります。C末端調節領域にはTPリッチ領域とキナーゼ関連領域1（KA1）が含まれます。C末端調節領域はMELKキナーゼ活性の自己抑制に関与しています。TPリッチ領域には複数のリン酸化部位があり、この領域の特定のThrリン酸化はMELKがスプライソソームの組み立てを抑制するために必要です。KA1領域は一部のAMPK関連キナーゼの膜結合と関連し、MELK活性に抑制的な効果を持つ可能性があります。AMPKキナーゼファミリーはUBA領域を持つ唯一のキナーゼファミリーです。古典的なUBA領域はユビキチンと結合し、ユビキチン依存性タンパク質の分解を防ぎます。しかし、AMPK関連キナーゼのUBA領域は非古典的な構造をとり、ユビキチン化活性を持ちません。LKB1はUBA領域に作用し、AMPK関連キナーゼを活性化し、高度に保存されたThr部位をリン酸化します。MELKはこのファミリーで唯一LKB1によって活性化されないキナーゼです。Thr167およびSer171のリン酸化はMELK活性化に必要です。MELKはCa²⁺結合タンパク質でもあり、生理的濃度のCa²⁺はMELK活性を抑制します。

機能

MARKキナーゼファミリーの他のメンバーとは異なり、MELKは代謝調節には関与せず、細胞増殖、アポトーシス、細胞周期調節、mRNA前駆体スプライシング、幹細胞および胚性細胞の発生など、他の細胞プロセスに関与しています。さらに、MELKは複数のタンパク質と相互作用し、腫瘍形成の複数の段階に関与しています。現在のMELK機能に関する研究は、細胞周期調節、胚発生調節、および腫瘍形成における役割に焦点を当てています。MELKは細胞周期調節に関与しています。MELKの発現は明らかに細胞周期依存的です。リン酸化されたMELKは有糸分裂のG2期で検出され、分裂終了時にピークに達します。細胞分裂期がブロックされると、MELKの検出は極めて低くなり、MELK遺伝子のサイレンシングはG2-M変換細胞の蓄積を引き起こし、細胞周期調節に重要な役割を果たすと推測されます。これはMELKがCDC25B関連ホスファターゼを活性化することと関連している可能性があります。一部の研究者は、MELKが細胞がG2-Mチェックポイントを通過するために必要であると推測していますが、一度チェックポイントを通過するとその効果は抑制されます。さらに研究により、MELKタンパク質は腫瘍および正常組織の増殖細胞で厳密に調節されていることが明らかになりました。

結論

MELKはタンパク質間相互作用を通じて多様な生物学的機能を発揮し、さまざまな腫瘍組織での高発現は腫瘍形成に重要な役割を果たしていることを示唆しています。しかし、腫瘍形成におけるMELKの正確な機能は完全には解明されておらず、その分子メカニズムの多くは依然として不明です。今後の研究では、MELKが腫瘍形成に関与するメカニズムを明らかにする必要があります。MELKの機能やメカニズムはまだ不明な点が多いものの、腫瘍形成に重要な役割を果たしており、腫瘍治療の潜在的なターゲットとなり得ることは確かです。

参考文献：

1. Nagase T; 他。未同定ヒト遺伝子のコード配列の予測 V. ヒト細胞株KG-1由来cDNAクローンの解析により推定された40個の新規遺伝子（KIAA0161-KIAA0200）のコード配列。DNA Research. 1996, 3 (1): 17–24.