母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（MELK）は、スクロース非発酵1／AMP活性化プロテインキナーゼ（Snf1/AMPK）ファミリーに属する特異的なメンバーであり、細胞周期依存性キナーゼである。同ファミリーの他のメンバーと異なり、MELKは代謝ストレス下における細胞生存の制御には関与せず、むしろ細胞周期、細胞増殖、腫瘍形成、およびアポトーシスに関与する。MELKの発現は多くのヒト腫瘍で亢進しており、腫瘍の予後と密接に関連する。MELKは腫瘍幹細胞で異常活性化され、腫瘍細胞の増殖、浸潤、遊走を可能にする。したがって、MELKは腫瘍治療における重要な標的となり得る。

序論

MELKはSnf1/AMPKキナーゼファミリーの特異的メンバーであり、保存性の高い細胞周期依存性キナーゼである。同ファミリーの他のメンバーと異なり、MELKは細胞のエネルギー代謝恒常性には関与せず、主として細胞周期制御、細胞増殖、腫瘍形成、およびアポトーシスに関与する。MELKは広く発現する一方で強い組織特異性を有し、上皮組織、造血組織、胚組織、未分化腫瘍組織など、分裂能および自己複製能の高い組織で高発現する。腎臓などの他の組織・臓器では発現しないか、発現量は極めて少ない。MELKは脳星状細胞腫、膠芽腫、乳癌、悪性黒色腫など、さまざまなヒト腫瘍で発現が増加していることから、MELKが腫瘍形成を促進し得ると推測される。さらに、MELK高発現は患者予後不良と関連する。MELKは腫瘍幹細胞で異常活性化され、腫瘍細胞の増殖、浸潤、遊走を可能にする。一方で、MELKは正常前駆細胞にも発現しており、MELKの異常な制御が異なる細胞種における腫瘍形成につながる可能性が示唆される。

構造

MELK（hMELK）の遺伝子は染色体9p13.2に位置し、全長は2501 bpである。コードされるタンパク質は651アミノ酸残基からなる。MELKの構造は高度に保存されており、N末端のSer/Thrキナーゼ領域、これに隣接するユビキチン化関連（UBA）領域、およびC末端の調節領域から構成される。C末端調節領域にはTPリッチ領域およびキナーゼ関連領域1（KA1）が含まれる。C末端調節領域はMELKキナーゼ活性の自己阻害に関与する。TPリッチ領域には複数のリン酸化部位が存在し、本領域の特異的Thrリン酸化は、MELKによるスプライソソーム集合の阻害に必須である。KA1領域は一部のAMPK関連キナーゼにおける膜結合と関連し、MELK活性に対して抑制的に作用する可能性がある。AMPKキナーゼファミリーはUBA領域を有する唯一のキナーゼファミリーである。古典的なUBA領域はユビキチンに結合し、ユビキチン依存的タンパク質分解を抑制し得る。しかし、AMPK関連キナーゼのUBA領域は非古典的構造をとり、ユビキチン化活性を欠く。LKB1はUBA領域に作用してAMPK関連キナーゼを活性化し、高度に保存されたThr部位をリン酸化する。MELKは本ファミリーの中でLKB1により活性化されない唯一のキナーゼである。MELKの活性化にはThr167およびSer171のリン酸化が必要である。MELKはCa²⁺結合タンパク質でもあり、生理的濃度のCa²⁺はMELK活性を阻害し得る。

機能

MARKキナーゼファミリーの他のメンバーと異なり、MELKは代謝制御には関与せず、細胞増殖、アポトーシス、細胞周期制御、mRNA前駆体スプライシング、幹細胞および胚細胞の発生など、他の細胞プロセスに関与する。さらに、MELKは複数のタンパク質と相互作用し、腫瘍形成の複数段階に関与する。現在、MELK機能に関する研究は、細胞周期制御、胚発生制御、および腫瘍形成における役割に焦点が当てられている。MELKは細胞周期制御に関与し、その発現は明らかに細胞周期依存的である。リン酸化MELKは有糸分裂のG2期で検出され、分裂終期にピークに達する。細胞分裂期が阻害されるとMELKの検出は極めて低く、MELK遺伝子サイレンシングによりG2-M移行細胞の蓄積が生じることから、MELKが細胞周期制御に重要な役割を果たすと推測される。これは、MELKによるCDC25B関連ホスファターゼの活性化と関連する可能性がある。一部の研究者は、MELKは細胞がG2-Mチェックポイントを通過するために必要であるが、チェックポイント通過後はその作用が抑制されると推測している。さらに研究により、MELKタンパク質は腫瘍組織および正常組織の増殖細胞において厳密に制御されていることが示された。

結論

MELKはタンパク質間相互作用を介して多様な生物学的機能を発揮し、各種腫瘍組織における高発現は、腫瘍形成において重要な役割を担うことを示唆する。しかし、腫瘍形成におけるMELKの正確な機能は十分に解明されておらず、その分子機序の多くは未解明である。今後の研究により、MELKが腫瘍形成に関与する機序を明確化する必要がある。MELKの機能および作用機序はなお不明な点が残るものの、腫瘍形成において重要な役割を果たし、腫瘍治療の潜在的標的として利用可能であることは確かである。

参考文献：

1. Nagase T; et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. V. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0161-KIAA0200) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1. DNA Research. 1996, 3 (1): 17–24.