過去10年間で、ヒト腫瘍抑制因子LKB1に関する研究は、細胞代謝と成長制御および細胞極性を結びつける新しいシグナル伝達経路を明らかにしました。LKB1はセリン/スレオニンキナーゼをコードしており、AMPKという中心的な代謝センサーを直接リン酸化し活性化します。AMPKは、肝臓、筋肉、脂肪などの専門的な代謝組織において脂質、コレステロール、グルコース代謝を調節するため、糖尿病患者にとって重要な治療標的となっています。AMPKがいくつかの腫瘍抑制因子と関連していることから、この経路に対する既存の糖尿病治療薬ががん患者においてもさらに研究される価値があると示唆されています。

図1. LKBのタンパク質構造。

LKB1はマスターキナーゼである

LKB1の腫瘍抑制機能を媒介する基質の探索により、AMPKが直接の基質であることが明らかになりました1-4。AMPKは、触媒サブユニット（AMPKαサブユニット）と2つの調節サブユニット（AMKPβおよびAMPKγ）からなるヘテロ三量体です（図2）。細胞内ATPが減少し、AMPが増加する、例えば栄養不足や低酸素状態のとき、AMPKは活性化されます。線虫、ショウジョウバエ、マウスでの研究により、LKB1がエネルギーストレス条件下でAMPKα活性化ループをリン酸化する主要なキナーゼであることが示されています9。

LKB1はまた、AMPKに密接に関連する12のキナーゼもリン酸化し活性化します10 11（図3）。これら14のキナーゼのうち、最新のデータでは、低ATP条件下で活性化されるのはAMPKα1とAMPKα2のみであり、おそらくこれらがAMPKγ12とだけ相互作用するためと考えられます。興味深いことに、これら14のキナーゼのうち4つは、哺乳類のMAP/微小管親和性調節キナーゼ（MARK）/Par-1ファミリーのメンバーであり、これはC. elegansのpar-1キナーゼの哺乳類ホモログであり、初期胚の分布と極性に必要です。Par-4はC. elegansのLKB1オルソログをコードしています13。LKB1（またはそのオルソログ）がAMPK、MARK/par-1、および他のいくつかのAMPK関連キナーゼを活性化する上流キナーゼとして機能する能力は、真核生物全体で広く保存されているようです。

LKB1-AMPK-mTORC1チェックポイント

LKB1の基質として同定される前から、AMPKは肝臓、筋肉、脂肪などの専門的な代謝組織において脂質、コレステロール、グルコース代謝を調節することが知られていました。過去5年間に複数の研究室からの研究により、LKB1-AMPKによって制御される主要な成長調節経路の1つが、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路であることが示されました。mTORは、栄養素や成長因子からの入力を統合し、すべての真核細胞の成長を制御する主要な統合因子であり、多くのヒトがんで緩やかに制御されています。mTORは、2つの生化学的かつ機能的に異なるシグナル複合体として存在します。mTOR複合体1（mTORC1）は、EBP1やリボソームS6キナーゼ（p70S6K1）などの下流基質をリクルートする足場として機能するラプターを含み、mTORC1依存的なタンパク質翻訳の調節を助けます。mTORC1は、サイクリンD1、低酸素誘導因子1a（HIF-1αおよびc-myc）など、多くの細胞成長調節因子の翻訳を制御し、これが細胞周期進行、細胞成長、血管新生を促進します。これらすべてが変化し得ます。最近の研究では、ラパマイシンが多くの細胞型でmTORC1活性を完全に阻害できないことが示されていますが、mTORC1は栄養に感受性があり、ラパマイシンによって急性に阻害されます。

発現

テストステロンおよびDHTで処理したマウスの3T3-L1またはヒトSGBS脂肪細胞は、24時間のアンドロゲン受容体を介してLKB1 mRNA発現を有意に減少させ、これによりリン酸化によるAMPKの活性化も減少します。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1 mRNA（エストロゲン受容体αを介した効果）を増加させました。しかし、ER陽性乳がん細胞MCF-7では、エストラジオールがLKB1転写産物およびタンパク質発現を用量依存的に減少させ、その結果、LKB1標的AMPKのリン酸化レベルが有意に増加しました。ERαはリガンド非依存的にSTK11プロモーターに結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で減少します。さらに、エストラジオール存在下でSTK11プロモーター活性は有意に低下しました。

臨床的意義

この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管ポリープ、皮膚および口腔の色素沈着、その他の腫瘍の発生を特徴とする常染色体優性遺伝疾患であるPeutz-Jeghers症候群と関連しています。しかし、LKB1遺伝子は散発性肺がん、主に腺がんにおいても変異していることが判明しています。さらに、最近の研究では、子宮頸がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵臓がん、皮膚がんにおいてLKB1遺伝子の体細胞変異が多数発見されています。

参考文献:

1. Shackelford D.B; 他。LKB1–AMPK経路：腫瘍抑制における代謝と成長制御。Nat Rev Cancer, 2009, 9(8):563-575.