過去10年間にわたり、ヒト腫瘍抑制因子LKB1に関する研究は、細胞代謝と成長制御および細胞極性を結びつける新しいシグナル伝達経路を明らかにしました。LKB1は、中心的な代謝センサーであるAMPKを直接リン酸化して活性化するセリン/スレオニンキナーゼをコードしています。AMPKは、肝臓、筋肉、脂肪などの特化した代謝組織における脂質、コレステロール、グルコースの代謝を調節し、糖尿病患者にとって重要な治療ターゲットとなっています。AMPKといくつかの腫瘍抑制因子との関連は、この経路に対する確立された治療法が糖尿病薬において癌患者でのさらなる研究に値することを示唆しています。

図1. LKBのタンパク質構造。

LKB1はマスターキナーゼです

LKB1の腫瘍抑制機能を媒介する基質を見つけることで、AMPKが直接の基質であることが特定されました1-4。AMPKは、触媒サブユニット（AMPKαサブユニット）と2つの調節サブユニット（AMPKβおよびAMPKγ）からなるヘテロトリマーです（図2）。細胞内ATPが減少し、細胞内AMPが増加すると、栄養が不足している場合や低酸素状態のときにAMPKが活性化されます。線虫、ショウジョウバエ、マウスの研究により、LKB1がエネルギーストレス条件下でAMPKα活性化ループをリン酸化する主要なキナーゼであることが示されています9。

LKB1はまた、AMPKに密接に関連する12のキナーゼをリン酸化して活性化します10 11（図3）。これらの14のキナーゼのうち、最近のデータは、AMPKα1とAMPKα2のみが低ATP条件下で活性化されることを示しています。おそらく、これらはAMPKγとのみ相互作用するためです12。興味深いことに、これらの14のキナーゼのうち4つは、C. elegansのpar-1キナーゼの哺乳類ホモログであるMAP/微小管親和性調節キナーゼ（MARK）/Par-1ファミリーの哺乳類メンバーです。これは、初期胚の分布と極性に必要です。Par-4はC. elegansのLKB1のオルソログをコードしています13。LKB1（またはそのオルソログ）がAMPK、MARK/par-1、およびいくつかの他のAMPK関連キナーゼを活性化する上流のキナーゼとして機能する能力は、真核生物全体で広く保存されているようです。

LKB1-AMPK-mTORC1チェックポイント

LKB1の基質として特定される前、AMPKは肝臓、筋肉、脂肪などの特化した代謝組織における脂質、コレステロール、グルコースの代謝を調節することが知られていました。過去5年間にわたる複数の研究室からの研究により、LKB1-AMPKによって制御される主要な成長調節経路の1つが哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）経路であることが示されています。mTORは、すべての真核細胞の成長を制御する栄養素と成長因子の入力の主要な統合因子であり、ほとんどのヒト癌では緩やかに調節されています。mTORは、2つの生化学的および機能的に異なるシグナル複合体に存在します。mTOR複合体1（mTORC1）は、EBP1やリボソームS6キナーゼ（p70S6K1）などの下流基質をリクルートするための足場として機能するラプターを含み、mTORC1依存のタンパク質翻訳を調節するのに役立ちます。mTORC1は、細胞周期の進行、細胞成長、血管新生を促進するサイクリンD1、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）およびc-mycなど、多くの細胞成長調節因子の翻訳を制御します。これらすべては、変換される可能性があります。最近の研究では、ラパマイシンが多くの細胞型においてmTORC1活性を完全に抑制できないことが示されていますが、mTORC1は栄養に敏感であり、ラパマイシンによって急激に抑制されます。

発現

テストステロンおよびDHTで処理された3T3-L1またはヒトSGBS脂肪細胞は、アンドロゲン受容体を介してLKB1 mRNA発現を有意に減少させ、リン酸化によるAMPKの活性化を減少させることができます。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1 mRNAを増加させました（エストロゲン受容体アルファ媒介の効果）。しかし、ER陽性乳癌細胞MCF-7では、エストラジオールがLKB1転写物およびタンパク質発現の用量依存的な減少を引き起こし、LKB1ターゲットAMPKのリン酸化レベルが有意に増加しました。ERαはリガンド非依存的にSTK11プロモーターに結合し、この相互作用はエストラジオールの存在下で減少します。さらに、STK11プロモーター活性はエストラジオールの存在下で有意に減少しました。

臨床的意義

この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管ポリープ、皮膚および口腔の色素沈着、その他の腫瘍を特徴とする常染色体優性遺伝病であるペーツ・イェガース症候群に関連しています。しかし、LKB1遺伝子は、主に腺癌である散発性肺癌でも変異していることがわかっています。さらに、最近の研究では、子宮頸部、乳房、腸、精巣、膵臓および皮膚癌においてLKB1遺伝子に多数の体細胞変異が見つかっています。

参考文献：

1. Shackelford D.B; et al. The LKB1–AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nat Rev Cancer, 2009, 9(8):563-575.