過去10年間にわたるヒト腫瘍抑制因子LKB1に関する研究により、細胞代謝を増殖制御および細胞極性に結び付ける新規シグナル伝達経路が明らかになった。LKB1は、中心的な代謝センサーであるAMPKを直接リン酸化して活性化するセリン／スレオニンキナーゼをコードする。AMPKは、肝臓、筋肉、脂肪などの代謝特化組織において脂質、コレステロールおよびグルコース代謝を制御するため、糖尿病患者に対する重要な治療標的である。AMPKが複数の腫瘍抑制因子と関連することから、糖尿病治療薬として本経路を標的とする既存治療のがん患者におけるさらなる検討が求められる。

図1．LKBのタンパク質構造。

LKB1はマスターキナーゼである

LKB1の腫瘍抑制機能を媒介する基質の探索により、AMPKが直接基質であることが同定された（1–4）。AMPKは、触媒サブユニット（AMPKα）および2つの制御サブユニット（AMPKβおよびAMPKγ）からなるヘテロ三量体である（図2）。栄養欠乏や低酸素などにより細胞内ATPが低下し細胞内AMPが増加すると、AMPKは活性化される。線虫、ショウジョウバエおよびマウスを用いた研究により、エネルギーストレス条件下でAMPKαの活性化ループをリン酸化する主要キナーゼはLKB1であることが示されている（9）。

LKB1はまた、AMPKに近縁な12種類のキナーゼ（AMPK関連キナーゼ）をリン酸化して活性化する（10,11）（図3）。これら14種類のキナーゼのうち、最新データでは、低ATP条件下で活性化されるのはAMPKα1およびAMPKα2のみであり、これは両者がAMPKγとしか相互作用しないためである可能性が高い（12）。興味深いことに、これら14種類のキナーゼのうち4種類は、MAP／微小管親和性調節キナーゼ（MARK）／Par-1ファミリーの哺乳類メンバーであり、初期胚の分配および極性に必須なC. elegansのpar-1キナーゼの哺乳類ホモログである。Par-4はLKB1のC. elegansオルソログをコードする（13）。LKB1（またはそのオルソログ）が、AMPK、MARK/par-1および複数のAMPK関連キナーゼを活性化する上流キナーゼとして機能する能力は、真核生物全体で広く保存されていると考えられる。

LKB1–AMPK–mTORC1チェックポイント

LKB1の基質として同定される以前から、AMPKは肝臓、筋肉、脂肪などの代謝特化組織において脂質、コレステロールおよびグルコース代謝を制御することが知られていた。過去5年間に複数の研究グループが、LKB1–AMPKにより制御される主要な増殖制御経路の一つが哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路であることを示している。mTORは、栄養および増殖因子入力を統合してすべての真核細胞の増殖を制御する主要な統合因子であり、多くのヒトがんにおいて制御が破綻している。mTORは、生化学的および機能的に異なる2つのシグナル複合体として存在する。mTOR複合体1（mTORC1）には、下流基質（EBP1やリボソームS6キナーゼ（p70S6K1）など）をリクルートする足場タンパク質として機能するraptorが含まれ、mTORC1依存的なタンパク質翻訳の制御に寄与する。mTORC1は、サイクリンD1、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）およびc-mycなど、多くの細胞増殖制御因子の翻訳を制御し、これにより細胞周期進行、細胞増殖および血管新生が促進される。これらはすべて促進され得る。近年の研究では、多くの細胞種においてラパマイシンがmTORC1活性を完全には阻害できないことが示されているが、mTORC1は栄養状態に感受性を示し、ラパマイシンにより急性に阻害される。

発現

テストステロンおよびDHTで処理したマウスの3T3-L1、またはヒトSGBS脂肪細胞を24時間処理すると、アンドロゲン受容体を介してLKB1 mRNA発現が有意に低下し、その結果、リン酸化によるAMPK活性化が低下する。これに対し、17β-エストラジオール処理ではLKB1 mRNAが増加した（エストロゲン受容体αを介した作用）。しかし、ER陽性乳がん細胞MCF-7では、エストラジオールによりLKB1転写産物およびタンパク質発現が用量依存的に低下し、その結果、LKB1標的であるAMPKのリン酸化レベルが有意に増加した。ERαはリガンド非依存的にSTK11プロモーターに結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で低下する。さらに、エストラジオール存在下ではSTK11プロモーター活性が有意に低下した。

臨床的意義

本遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管ポリープの増殖、皮膚および口腔の色素沈着、ならびにその他の腫瘍を特徴とする常染色体優性遺伝疾患であるPeutz-Jeghers症候群と関連する。しかし、LKB1遺伝子は散発性肺がん、主として腺がんにおいても変異が認められている。さらに近年の研究により、子宮頸がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵がんおよび皮膚がんにおいて、LKB1遺伝子の体細胞変異が多数見出されている。

参考文献：

1. Shackelford D.B; et al. The LKB1–AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nat Rev Cancer, 2009, 9(8):563-575.