ホルモンによってアップレギュレートされた神経関連キナーゼ（Hunk）は、元々マウスの乳腺で発見されたタンパク質キナーゼであり、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2 + +/ErbB2 +）乳がん細胞株およびMMTV-neu由来の乳腺腫瘍細胞株で過剰発現しています。しかし、その同定以来、Hunkの生理的効果は不明瞭です。Hunkは、SNF1/AMPKタンパク質キナーゼファミリーに類似したセリン/スレオニン（Ser/Thr）タンパク質キナーゼであると期待されていますが、現在までに知られているHunk基質は見つかっていません。最近の研究では、HER²⁺/ErbB²⁺乳がんの進行におけるHunkの役割、HER2/ErbB2阻害剤に対する抵抗性を含むことが示されており、HunkはHER2/ErbB2およびPI3K/Akt経路の下流で役割を果たす可能性があります。これらの研究は、HunkがshRNAノックアウトやMMTV-neuまたはPten欠損を持つ遺伝子工学マウスモデルを用いた異種移植腫瘍モデルにおいて、乳腺腫瘍形成を促進する重要な役割を果たすことを示しています。Hunk-/-背景に変換されると、体内の乳腺腫瘍の成長に対する障壁となります。ほとんどのHER²⁺/ErbB²⁺乳がん患者はHER2/ErbB2阻害剤に対する獲得抵抗性を持っているため、Hunkのような新しい薬剤ターゲットの特性評価は、腫瘍形成を同時に抑制し、現在の治療の有効性を高める可能性があり、これは薬剤開発の重要な側面です。したがって、Hunkに対する特定の調節機能を明らかにすることを目的とした研究は有益であり、このタンパク質キナーゼの腫瘍形成および薬剤抵抗性における役割に貢献する可能性があります。

はじめに

ホルモンによってアップレギュレートされた神経関連キナーゼ（Hunk）は、マウスの乳腺から派生した乳腺上皮腫瘍細胞を特定するためのスクリーニングで発見されたセリン（Ser）/スレオニン（Thr）タンパク質キナーゼです。タンパク質キナーゼMMTV-neu、MMTV-wnt（int2）、MMTV-mycおよびMMTV-rasは、遺伝子工学マウスモデルです。同じ年にHunkが乳腺で発見され、マウスおよびヒトのホモログがクローニングされ、ヒト遺伝子は染色体21q22.11にマッピングされました。Hunkは、Hunk遺伝子によってコードされる約80 kDaのタンパク質です。SNF1/AMPKタンパク質キナーゼファミリーのメンバーとの複数のホモログ領域を含み、SNF1ホモロジードメイン（SNH1）と呼ばれる小さな領域を持つC末端の触媒ドメインを含んでいます。SNF1/AMPKタンパク質キナーゼファミリーは、代謝、増殖、分化、生存、移動、浸潤において知られた役割を持ち、多くの種類の癌で発現しています。しかし、Hunkがこれらのプロセスで役割を果たすかどうかは比較的未知のままです。

Hunkの細胞内機能

現在まで、Hunkの細胞内機能は不明瞭です。HunkのキナーゼドメインはAMPKファミリーのタンパク質キナーゼに高度に類似しており、Ser/Thr残基に特異的ですが、Hunkのためのコンセンサスリン酸化配列や真の基質は特定されていません。対照的に、Hunkのタンパク質キナーゼ活性を評価するほとんどの実験は、Hunkの触媒的に不活性な変異体がタンパク質の局在やタンパク質間相互作用を変えるかどうかを直接決定するために使用されています。

Hunkは乳腺の発達を調節する。

Hunkに関する最初の研究の1つは、妊娠による乳腺の発達におけるその役割に焦点を当てました。この研究では、Gardnerらの研究者が、早期妊娠または17β-エストラジオールおよびプロゲステロン治療を受けた卵巣摘出マウスを刺激した後、大きな乳腺上皮細胞のブロックがHunkの発現をアップレギュレートすることを発見しました。これは、Hunkが卵巣ホルモンによって妊娠中に調節される可能性があることを示す最初の論文です。エストロゲンとプロゲステロンは乳腺腫瘍形成の病因において明確な役割を持っていますが、これらのホルモンが大きな個体に与える影響は評価されたことがありませんが、これらの観察は乳がんを含むように拡大されたと考えられています。興味深いことに、MMTV-HunkマウスにおけるトランスジェニックHunkの過剰発現は、肺胞の発達の障害とその後の授乳の欠陥を引き起こし、妊娠後期における上皮細胞の増殖と分化を減少させ、Hunkが妊娠誘発乳腺の変化に対して時間的に敏感であることを示唆しています。エストロゲンとプロゲステロンはそれぞれ思春期の上皮細胞の増殖と妊娠中の肺胞の分化に必要であるため、これらのホルモンはHunkを下流で調節し、エストロゲン誘発の乳腺増殖に寄与する可能性があります。しかし、その後のHunk-/-マウスにおける研究では、妊娠中の増殖の変化は報告されていません。

Hunkと乳がんの転移。

Hunkは転移においても役割を果たすことが示されています。しかし、Hunkが転移促進因子であるのか、転移抑制因子であるのかは明らかではありません。Wertheimらによる初期の報告では、MMTV-myc乳腺腫瘍モデルにHunk-/-を供給する背景の中で、Hunkがmyc原癌遺伝子によって誘発される乳腺腫瘍形成に不可欠であることが示されましたが、MMTV-mycマウスがこれらの腫瘍を肺に転送するためには、Hunk型マウスと比較して野生型およびHunk-/-マウスを含む必要があります。この研究はまた、Hunkのキナーゼ活性がMMTV-mycのようなmyc誘発乳腺腫瘍の転移に必要であることを示しました。Hunk由来の乳腺腫瘍細胞は、Hunkキナーゼ不活性変異体を発現している細胞に比べて、in vivoでの肺転移が著しく少ないことが示されました。in vitroの移動アッセイは、Hunkのキナーゼ活性がmyc誘発乳腺腫瘍の移動と浸潤に必要であることが確認され、in vivo転移の観察を裏付けています。

参考文献：

1. Wertheim, G.B; et al. he Snf1-related kinase, Hunk, is essential for mammary tumor metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106 (37): p. 15855-60. 5.