脳特異的キナーゼ1および2（BRSK1/2）は、哺乳類前脳で高発現するAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）関連キナーゼである。トランスジェニック動物モデルを用いた研究により、これらのキナーゼが神経細胞極性の確立に関与することが示されている。BRSK1およびBRSK2は、キナーゼドメインのTループ活性化セグメントに存在するスレオニン残基のリン酸化により活性化される。in vitro研究では、AMPKカスケードにおける上流キナーゼLKB1がこのリン酸化を触媒し得ることが示されている。しかし、これまでBRSK1/2の分子制御に関する詳細な比較解析は実施されていない。本稿では、AMPKカスケードにおいてBRSK1/2を活性化する別の上流キナーゼであるCa^2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼβの関与を否定するエビデンスを提示する。

AMPK関連キナーゼ

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase：AMPK）は、生体のエネルギー代謝を制御するスイッチとして位置付けられており、近年、AMPKに関する研究は急速に進展している。βサブユニットにはグリコーゲン結合ドメイン（GBD）領域が、γサブユニットにはCBS領域が同定され、それぞれの機能解析が進められてきた。AMPK活性は、生体内でAMPにより3つの異なる機序で制御されることが知られている。哺乳類では、AMPKは上流キナーゼLKB1により制御されることが明らかとなっており、AMPKによる生体制御はエネルギー代謝にとどまらず、遺伝子発現、タンパク質翻訳、細胞増殖にも及ぶ。

図1．AMPKのタンパク質構造。

序論

脳特異的発現タンパク質（BRSK1/2）は、神経細胞極性の確立、シナプス形成、および神経伝達物質の伝達において重要な役割を担うAMPK関連プロテインキナーゼである。BRSKのN末端触媒ドメインには、後方に長い非触媒ドメインが付随しており、キナーゼ機能の適切な発現に必須である。しかし、この領域の制御機能および作用機序は依然として十分に解明されていない。キナーゼ活性の検討を通じて、BRSK2のC末端ドメイン上に存在する2つの配列保存領域（SCR1およびSCR2）がキナーゼ活性に対して抑制的に作用することを初めて見出した。

BRSKキナーゼとがん

世界的にみると胃がんの罹患率は高く、悪性腫瘍の中で第4位に位置する。中国全体においても胃がんの罹患率および死亡率は高く、悪性腫瘍の中で第2位である。悪性疾患による死亡数は、消化器系悪性腫瘍の中で最も多い。現時点で早期胃がんに対する根治が期待できる治療は根治手術のみであるが、早期胃がんの症状は非特異的であるため、患者に明確な特異症状が認められないことが多い。さらに、中国における胃がん検診の普及率は高くない。その結果、診断時には中期〜進行期であることが多く、根治手術の機会を逸する。手術療法に放射線療法および化学療法を併用することで進行胃がん治療は一定の進歩を遂げているものの、予後および患者のQOLは依然として十分とは言えず、改善が求められる。したがって、胃がんの発生・進展機序に関する研究をさらに強化し、より高い感度および特異度を有するバイオマーカーを探索することは、腫瘍の早期発見・早期介入、予後予測、ならびにより有効な抗腫瘍薬の開発に資するものであり、胃がんの予防および治療における重要課題である。脳選択的プロテインキナーゼ2（BRSK2）は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）ファミリーの一員である。初期の研究は主として神経系における機能に焦点が当てられていたが、研究の進展に伴い、BRSK2が細胞周期の制御を介して細胞増殖およびアポトーシスに影響し、膵がん等の腫瘍の発生・進行において重要な役割を果たすことが示されている。さらに、BRSK2が胃がんにおいても発現していることが報告されている。

参考文献：

1. Stapleton D; et al. Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.