脳特異的キナーゼ1および2（BRSK1/2）は、哺乳類の前脳で高発現しているAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）関連キナーゼです。トランスジェニック動物モデルを用いた研究により、これらのキナーゼが神経細胞の極性確立に関与していることが示されています。BRSK1およびBRSK2は、キナーゼドメインのTループ活性化セグメントに存在するスレオニン残基のリン酸化によって活性化されます。in vitro研究では、AMPKカスケードの上流キナーゼであるLKB1がこのリン酸化を触媒できることが示されています。しかし、これまでのところ、BRSK1/2の分子レベルでの調節に関する詳細な比較解析は行われていません。本研究では、BRSK1/2を活性化するAMPKカスケード内の別の上流キナーゼであるCa^2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼβの役割を除外する証拠を示します。

AMPK関連キナーゼ

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated proteinkinase, AMPK）は、体内のエネルギー代謝のスイッチであり、近年AMPKに関する研究は急速に進展しています。βサブユニットにはグリコーゲン結合ドメイン（GBD）領域が、γサブユニットにはCBS領域が発見され、それぞれの機能が研究されています。AMPKの活性は、体内でAMPによって3つの異なる方法で調節されます。哺乳類では、AMPKは上流キナーゼであるLKB1によって調節されていることが明らかになっており、AMPKによる体内の調節はエネルギー代謝だけでなく、遺伝子発現、タンパク質翻訳、細胞成長にも及びます。

図1. AMPKのタンパク質構造。

イントロダクション

脳特異的発現タンパク質（BRSK1/2）は、神経細胞の極性確立、シナプスの発達、神経伝達物質の伝達に重要な役割を果たすAMPK関連プロテインキナーゼです。BRSKsのN末端には触媒ドメインがあり、その後方には長い非触媒ドメインが続いており、これはキナーゼ機能の正しい働きに必要です。しかし、この領域の調節的役割やメカニズムは依然として不明な点が多いです。キナーゼ活性の研究を通じて、BRSK2のC末端ドメインに存在する2つの配列保存領域（SCR1およびSCR2）がキナーゼ活性に抑制的な効果を持つことを初めて発見しました。

BRSKキナーゼとがん

世界的に見ると、胃がんの発症率は高く、悪性腫瘍の中で4位に位置しています。中国全体では、胃がんの発症率および死亡率は高く、悪性腫瘍の中で2位となっています。消化器系悪性腫瘍の中でも死亡者数は最も多いです。根治手術は現在、早期胃がんに対する唯一の治癒可能な方法ですが、早期胃がんの症状は典型的でないため、患者はしばしば明確な特異的症状がありません。さらに、中国における胃がんのスクリーニング普及率も高くありません。そのため、発見時にはすでに中期または後期であり、根治手術の機会を失っています。外科治療と放射線療法・化学療法の併用により進行胃がんの治療は一定の進展を見せていますが、患者の予後や生活の質は依然として理想的とは言えず、改善が必要です。したがって、胃がんの発生・進展のメカニズム研究をさらに強化し、より高い感度と特異性を持つバイオマーカーを探すことは、腫瘍の早期発見・介入、予後予測、より効果的な抗腫瘍薬の開発に役立ちます。これは胃がんの予防と治療における重要な内容です。脳選択的プロテインキナーゼ-2（BRSK2）は、AMP活性化プロテインキナーゼ/AMPKファミリーの一員です。初期の研究はその神経系での機能に焦点を当てていましたが、研究が進むにつれて、BRSK2が細胞周期を調節することで細胞増殖やアポトーシスに影響を与え、膵臓がんなどの腫瘍の発生や進展に重要な役割を果たすことが明らかになりました。研究によれば、BRSK2は胃がんにも発現していることが示されています。

参考文献：

1. Stapleton D; et al. 哺乳類AMP活性化プロテインキナーゼサブファミリー。J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.