脳特異的キナーゼ1および2（BRSK1/2）は、哺乳類の前脳で高く発現しているAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）関連キナーゼです。トランスジェニック動物モデルを用いた研究により、これらのキナーゼが神経極性の確立において果たす役割が示されています。BRSK1およびBRSK2は、キナーゼドメインのTループ活性化セグメントにおけるスレオニン残基のリン酸化によって活性化されます。in vitro研究では、AMPKカスケードにおける上流キナーゼLKB1がこのリン酸化を触媒できることが示されています。しかし、これまでのところ、BRSK1/2の分子調節に関する詳細な比較分析は行われていません。ここでは、BRSK1/2を活性化するAMPKカスケードにおける別の上流キナーゼであるCa^2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼβの役割を除外する証拠を提供します。

AMPK関連キナーゼ

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMP活性化プロテインキナーゼ、AMPK）は、体のエネルギー代謝のスイッチであり、AMPKに関する研究は近年急速に発展しています。βサブユニットにはグリコーゲン結合ドメイン（GBD）領域が、ガンマサブユニットにはCBS領域が見つかり、それらの機能が研究されました。AMPKの活性は、体内で3つの異なる方法でAMPによって調節されます。哺乳類では、AMPKがその上流キナーゼLKB1によって調節されることがわかっており、AMPKの体に対する調節はエネルギー代謝だけでなく、遺伝子発現、タンパク質翻訳、細胞成長も含まれます。

図1. AMPKのタンパク質構造。

はじめに

脳特異的発現タンパク質（BRSK1/2）は、神経細胞の極性の確立、シナプスの発達、神経伝達物質の伝達において重要な役割を果たすAMPK関連プロテインキナーゼです。BRSKのN末端触媒ドメインは、キナーゼ機能の正しい機能に必要な長い非触媒ドメインを伴っています。しかし、この領域の調節的役割とメカニズムはまだかなり不明です。キナーゼ活性の研究を通じて、私たちは最初にBRSK2のC末端ドメインにある2つの配列保存領域（SCR1およびSCR2）がキナーゼ活性に対して抑制的な効果を持つことを発見しました。

BRSKキナーゼと癌

世界的な視点から見ると、胃癌の発生率は高く、悪性腫瘍の中で4位にランクされています。中国全体では、胃癌の発生率と死亡率が高く、悪性腫瘍の中で2位にランクされています。悪性疾患による死亡者数も消化器系の悪性腫瘍の中で最も多いです。根治的手術は現在、早期胃癌に対する唯一の治療法ですが、胃癌の初期症状は典型的ではないため、患者はしばしば明らかな特異的症状を持ちません。さらに、中国における胃癌のスクリーニングの普及率は高くありません。その時、病気は中期から後期にあり、根治的手術の機会を失いました。外科治療と放射線療法および化学療法の併用は、進行胃癌の治療においていくつかの進展を遂げましたが、患者の予後と生活の質は依然として理想的ではなく、改善が必要です。したがって、胃癌の発生と進展のメカニズムに関する研究をさらに強化し、より高い感度と特異性を持つバイオマーカーを探すことは、腫瘍の早期発見と介入、腫瘍の予後の予測、より効果的な抗腫瘍薬の開発に役立ちます。胃癌の予防と治療における重要な内容です。脳選択的プロテインキナーゼ-2（BRSK2）は、AMP活性化プロテインキナーゼ/AMPKファミリーのメンバーです。初期の研究は神経系との機能に焦点を当てていました。研究が進むにつれて、BRSK2が細胞周期を調節することによって細胞の増殖とアポトーシスに影響を与え、膵臓癌などの腫瘍の発生と進行において重要な役割を果たすことがわかりました。研究により、BRSK2は胃癌にも発現していることが示されています。

参考文献：

1. Stapleton D; et al. Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.