AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、細胞および全身のエネルギーホメオスタシスの主要な調節因子です。最近、12種類のAMPK関連キナーゼ（BRSK1、BRSK2、NUAK1、NUAK2、QIK、QSK、SIK、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MELK）が同定されており、これらは配列の類似性によりAMPKの触媒ドメインと密接に関連しています。プロテインキナーゼLKB1は、AMPKおよび11種類のAMPK関連キナーゼを、そのTループ領域の保存されたスレオニン残基のリン酸化を介して活性化する上流のキナーゼとして機能します。さらに配列解析により、8メンバーからなるSNRKキナーゼファミリーがAMPKの遠縁であることが判明しています。QikはAMPK/SNF1キナーゼファミリーに属します。これは広く発現しているタンパク質であり、ホルモン調節型のQin Houによってすぐに発現が上昇します。in vitroキナーゼ試験では、Qikが自己リン酸化能を有することが示されています。

イントロダクション

QikはAMPK/SNF1ファミリーのセリン・スレオニンキナーゼに属します。これらのタンパク質は、触媒ドメインにおいて相同性を示し、SNF1ホモロジー領域と呼ばれるドメインで関連性があります。後者がAMPK/SNF1キナーゼファミリーを定義します。このファミリーのメンバーは非触媒配列が異なり、それが生物学的機能や基質特異性を決定する可能性があります。このファミリーのプロトタイプはAMP活性化キナーゼ（AMPK）およびその酵母ホモログSNF1です。これらのキナーゼは菌類、植物、動物で保存されています。ATP消費に応じてAMPによって発現が上昇します。これらはATP合成経路の活性化とATP消費合成経路の抑制を促進します。AMPK/SNF1キナーゼはストレス誘導型です。バッテリーの燃料ゲージとも呼ばれます。AMPK/SNF1ファミリーの重要なメンバーです。

局在

QIK（Qin誘導性キナーゼ）は、普遍的に発現しているタンパク質であり、脂肪組織で最も高いmRNAレベルが検出されます。QIKはヒトアダプターインスリン受容体基質1のS794（AMPK残基と同じ）をリン酸化し、SIK2がインスリンシグナル伝達を媒介する可能性を示唆しています。QIKはまた、CREBの共活性化因子TORC2をAMPKと同じ部位でリン酸化することにより、CREB依存性遺伝子発現を抑制します。TORC2のリン酸化は14-3-3との相互作用をもたらし、TORC2を細胞質に隔離し、CREB依存性転写を阻害します。さらに、肝臓でLKB1発現が欠損しているマウスでは、TORC2はAMPK/QIK部位でリン酸化されず、核内に局在していました。

機能

QIKは主に下流基質のリン酸化およびその活性の調節を通じて多様な生理機能を発揮します。QIKはIRS1のSer794部位のリン酸化を介してインスリンシグナル伝達効率を調節し、糖尿病動物でインスリン抵抗性を引き起こすことができます；CREBの共活性化因子TORC2はQIKによってリン酸化され、14-3-3タンパク質と二量体を形成し、細胞内に留まります。Smad3はTGFβシグナル伝達経路の重要な分子です。バイオインフォマティクス解析により、Smad3タンパク質配列のThr56およびThr132部位がQIKのリン酸化基質の保存されたアミノ酸配列特性に合致することが明らかとなり、Smad3がQIKの新たな標的である可能性が示唆されます。SIK2がSmad3のリン酸化を調節することでTGF（シグナル伝達経路を制御するかどうかが、今後の研究の焦点です。SIK2がTGFβシグナル伝達経路を正に調節することは、重要な生理学的意義を持つ可能性があります。既存の研究では、SIK2が脂肪細胞およびインスリンシグナル伝達経路の調節に重要な役割を果たすことが示されていますが、SIK2に関するさらなる機能的研究は報告されていません。TGFβシグナル伝達経路は、リガンド、受容体、およびシグナル伝達を担うSMADsファミリーのメンバーで構成されています。その中で、リガンドはTGFβスーパーファミリーを指し、TGFβs、アクチビン、骨形成タンパク質からなります。組織の発生や再生過程において重要な調節的役割を果たします。TGFβシグナル伝達経路は主に増殖抑制機能を担うため、この経路が不活性化されると腫瘍細胞がTGFβの増殖抑制機能に対して感受性が低下します。TGFβシグナル伝達経路を正に調節する分子として、SIK2は細胞増殖や増殖に関与している可能性が高いです。最近の研究では、SIK2がインスリン誘導性細胞生存経路を負に調節し、高血糖誘導性グリア細胞死を促進することが報告されていますが、そのメカニズムは明らかではありません。SIK2がTGFβシグナル伝達経路を正に調節することは、この過程で重要な役割を果たす可能性があります。

参考文献：

1. Xia Y; 他．新しいセリン-スレオニンキナーゼQikは、qinオンコジーンの標的である。Biochemical & Biophysical Research Communications、2000年、276(2):0-570。