AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、細胞および全身のエネルギー恒常性の主要な調節因子です。最近、AMPK触媒ドメインに配列的に関連する12のAMPK関連キナーゼ（BRSK1、BRSK2、NUAK1、NUAK2、QIK、QSK、SIK、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MELK）が同定されました。プロテインキナーゼLKB1は、AMPKおよび11のAMPK関連キナーゼを活性化する上流のキナーゼとして機能し、そのTループ領域の保存されたスレオニン残基のリン酸化を活性化します。さらなる配列解析により、8メンバーのSNRKキナーゼファミリーがAMPKの遠い親戚であることが確認されました。QikはAMPK/SNF1キナーゼファミリーに属します。これは普遍的に発現するタンパク質であり、ホルモン調節型のQin Houによってすぐに上方調節されます。in vitroキナーゼテストは、Qikが自己リン酸化を行う能力があることを示しています。

はじめに

QikはAMPK/SNF1ファミリーのセリン・スレオニンキナーゼに属します。これらのタンパク質は触媒ドメインにおいて相同性を示し、SNF1相同性領域と呼ばれるドメインにおいて相関関係があります。後者はAMPK/SNF1キナーゼファミリーを定義します。このファミリーのメンバーは非触媒配列において異なり、生物学的機能を決定し基質特異性を付与する可能性があります。このファミリーのプロトタイプはAMP活性化キナーゼ（AMPK）とその酵母ホモログSNF1です。これらのキナーゼは真菌、植物、動物に保存されています。これらはATP消費に応じてAMPによって上方調節されます。これらはATP合成経路の活性化とATP消費合成経路の下方調節を促進します。AMPK/SNF1キナーゼはストレス誘導型です。これらはバッテリーフューエルゲージとも呼ばれます。AMPK/SNF1ファミリーの重要なメンバーです。

場所

QIK（Qin誘導キナーゼ）は、脂肪組織で最も高いmRNAレベルが検出される普遍的に発現するタンパク質です。QIKはヒトアダプターインスリン受容体基質1のS794（AMPK残基と同じ）をリン酸化し、SIK2がインスリンシグナル伝達を媒介する可能性を示唆しています。QIKはまた、CREBの共活性化因子TORC2をAMPKと同じ部位でリン酸化することにより、CREB媒介の遺伝子発現を抑制します。TORC2のリン酸化は14-3-3との相互作用を引き起こし、TORC2を細胞質に隔離し、CREB媒介の転写を防ぎます。さらに、肝臓にLKB1発現がないマウスでは、TORC2はAMPK/QIK部位でリン酸化されず、核に存在しました。

機能

QIKは主にその下流基質のリン酸化とその活性の調節を通じてさまざまな生理的機能を発揮します。QIKはインスリンシグナル伝達の効率を調節し、IRS1のSer794部位のリン酸化を通じて糖尿病動物におけるインスリン抵抗性を引き起こすことができます。CREBの共活性化因子TORC2はQIKによってリン酸化され、1433タンパク質と二量体を形成し、細胞内に留まります。Smad3はTGFβシグナル伝達経路の重要な分子です。バイオインフォマティクス分析により、Smad3タンパク質配列のThr56およびThr132部位がQIKのリン酸化基質の保存されたアミノ酸配列特性に適合することが明らかになり、Smad3がQIKの新しい役割を果たす可能性が示唆されています。SIK2がSmad3のリン酸化を調節することによってTGF（シグナル伝達経路）を調節するかどうかは、私たちの次の研究の焦点です。SIK2はTGFβシグナル伝達経路を正に調節し、重要な生理的意義を持つ可能性があります。既存の研究は、SIK2が脂肪細胞およびインスリンシグナル伝達経路の調節に重要な役割を果たすことを示していますが、SIK2に関するさらなる機能研究は報告されていません。TGFβシグナル伝達経路は、シグナルを伝達するリガンド、受容体、およびSMADファミリーのメンバーで構成されています。その中で、リガンドはTGFβスーパーファミリーを指し、TGFβs、アクチビン、および骨形成因子から構成されています。組織の発生および再生プロセスは重要な調節役割を果たします。TGFβシグナル伝達経路は主に成長抑制の機能を果たすため、この経路の不活性化は腫瘍細胞がTGFβの成長抑制機能に対して感受性が低くなる原因となります。TGFβシグナル伝達経路を正に調節する分子として、SIK2は細胞の成長と増殖に関与している可能性があります。最近の研究では、SIK2がインスリン誘導の細胞生存経路を負に調節し、高血糖誘導の神経膠細胞死を促進することが報告されていますが、そのメカニズムはあまり明確ではありません。SIK2はTGFβシグナル伝達経路を正に調節し、このプロセスで重要な役割を果たす可能性があります。

参考文献：

1. Xia Y; et al. The New Serine-Threonine Kinase, Qik, Is a Target of the qin Oncogene.Biochemical & Biophysical Research Communications, 2000, 276(2):0-570.