AMP 活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、細胞および全身レベルのエネルギーホメオスタシスにおける主要な制御因子である。近年、AMPK に関連する 12 種のキナーゼ（BRSK1、BRSK2、NUAK1、NUAK2、QIK、QSK、SIK、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MELK）が同定されており、配列相同性により AMPK の触媒ドメインと密接に関連している。プロテインキナーゼ LKB1 は上流キナーゼとして機能し、T ループ領域に存在する保存的スレオニン残基のリン酸化を介して AMPK および 11 種の AMPK 関連キナーゼを活性化する。さらに配列解析により、8 メンバーからなる SNRK キナーゼファミリーが AMPK の遠縁にあたることが同定された。Qik は AMPK/SNF1 キナーゼファミリーに属する。Qik はユビキタスに発現するタンパク質であり、ホルモン調節型の Qin Hou によりその後まもなく発現が上昇する。in vitro のキナーゼ試験により、Qik は自己リン酸化能を有することが示されている。

序論

Qik は AMPK/SNF1 ファミリーに属するセリン／スレオニンキナーゼである。これらのタンパク質は触媒ドメインに相同性を示し、SNF1 ホモロジー領域と呼ばれるドメインにおいて関連性を有する。後者が AMPK/SNF1 キナーゼファミリーを規定する。本ファミリーのメンバーは非触媒領域の配列が異なり、これが生物学的機能を規定し、基質特異性を付与すると考えられる。本ファミリーのプロトタイプは AMP 活性化キナーゼ（AMPK）およびその酵母ホモログである SNF1 である。これらのキナーゼは真菌、植物、動物において保存されている。ATP 消費に応答して AMP により活性化され、ATP 産生（異化）経路の活性化および ATP 消費（同化）経路の抑制を促進する。AMPK/SNF1 キナーゼはストレス誘導性であり、「細胞の燃料計（バッテリー・フューエル・ゲージ）」とも呼ばれる。AMPK/SNF1 ファミリーの重要なメンバーである。

局在

QIK（Qin 誘導性キナーゼ）はユビキタスに発現するタンパク質であり、mRNA 発現量は脂肪組織で最も高い。QIK はヒトアダプタータンパク質であるインスリン受容体基質 1（IRS1）の S794（AMPK の対応残基と同一）をリン酸化し、SIK2 がインスリンシグナル伝達を媒介し得ることを示唆する。QIK はまた、AMPK と同一部位で CREB の共活性化因子 TORC2 をリン酸化することにより、CREB 依存性遺伝子発現を抑制する。TORC2 のリン酸化は 14-3-3 との相互作用を引き起こし、TORC2 を細胞質に隔離して CREB 介在性転写を阻害する。さらに、肝臓で LKB1 発現を欠損したマウスでは、TORC2 は AMPK/QIK 部位でリン酸化されず、核内に局在していた。

機能

QIK は主として下流基質のリン酸化およびその活性制御を介して、多様な生理機能を発揮する。QIK は IRS1 の Ser794 部位をリン酸化することによりインスリンシグナル伝達効率を調節し、糖尿病モデル動物においてインスリン抵抗性を惹起し得る。CREB の共活性化因子 TORC2 は QIK によりリン酸化され、14-3-3 タンパク質と二量体を形成して細胞質に滞留する。Smad3 は TGFβ シグナル伝達経路の重要分子である。バイオインフォマティクス解析により、Smad3 の配列中の Thr56 および Thr132 が QIK のリン酸化基質に保存されるアミノ酸配列特性に合致することが示され、Smad3 が QIK の新規標的である可能性が示唆される。SIK2 が Smad3 のリン酸化調節を介して TGFβ シグナル伝達経路を制御するか否かは、今後の研究課題である。SIK2 による TGFβ シグナル伝達経路の正の制御は重要な生理学的意義を有する可能性がある。既報では、SIK2 は脂肪細胞およびインスリンシグナル伝達経路の制御に重要な役割を果たすことが示されているが、SIK2 に関するさらなる機能解析は十分に報告されていない。TGFβ シグナル伝達経路は、リガンド、受容体、およびシグナル伝達を担う SMAD ファミリー分子から構成される。ここでリガンドは TGFβ スーパーファミリーを指し、TGFβ、アクチビン、骨形成タンパク質（BMP）からなる。これらは組織の発生および更新過程において重要な調節機能を担う。TGFβ シグナル伝達経路は主として増殖抑制機能を担うため、本経路の不活化は腫瘍細胞の TGFβ による増殖抑制作用に対する感受性低下をもたらす。TGFβ シグナル伝達経路を正に制御する分子として、SIK2 は細胞増殖および増殖能に関与する可能性が高い。近年、SIK2 がインスリン誘導性の細胞生存経路を負に制御し、高血糖誘導性のグリア細胞死を促進し得ることが報告されているが、その機序は十分に解明されていない。SIK2 は TGFβ シグナル伝達経路を正に制御し、この過程において重要な役割を果たす可能性がある。

参考文献：

1. Xia Y; et al. The New Serine-Threonine Kinase, Qik, Is a Target of the qin Oncogene.Biochemical & Biophysical Research Communications, 2000, 276(2):0-570.