AMPKサブファミリー

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated proteinkinase, AMPK）は、体内のエネルギー代謝のスイッチであり、近年AMPKに関する研究は急速に発展しています。βサブユニットにはグリコーゲン結合ドメイン（GBD）領域が、γサブユニットにはCBS領域が発見され、それぞれの機能が研究されています。AMPKの活性は、体内でAMPによって3つの異なる方法で調節されます。哺乳類では、AMPKはその上流キナーゼであるLKB1によって調節されることが判明しており、AMPKによる体内の調節はエネルギー代謝だけでなく、遺伝子発現、タンパク質翻訳、細胞成長にも及ぶことが明らかになっています。

Protein structure of AMPK. 図1. AMPKのタンパク質構造。

はじめに

AMPKはヘテロ三量体タンパク質であり、α、β、γの3つのサブユニットから構成されています。これら3つのサブユニットは、既知の遺伝子配列を持つ真核生物に含まれています。これらのサブユニットは2～3つの独立した遺伝子（α1、α2；β1、β2；γ1、γ2、γ3）によって制御されており、異なるサブユニットが組み合わさることで様々なAMPK複合体を形成します。研究により、この酵素はミトコンドリア、核小体、ペルオキシソームを持たない原始的な真核生物にも存在することが判明しており、AMPKの存在はすべての真核生物に共通する特徴であることが示唆されています。

AMPK複合体活性の調節

AMPは、以下の3つの異なる経路を通じてAMPKを活性化することができ、いずれもATPによって阻害されます。

AMPKの代謝調節

AMPKと代謝調節に関する研究やレビューは多数存在します。近年、以下のような重要な進展が見られています。最近の研究では、AMPKが血糖値、脂肪酸酸化、グリコーゲン代謝を調節し、体全体のエネルギーバランスに重要な役割を果たしていることが示されています。腹腔内にレプチンを注射すると、AMPKに時間依存的な変化が生じ、それによってヒトの食事調節が達成されることが示唆されています。これは、AMPK活性の制御が肥満や2型糖尿病などの代謝障害の治療目的に利用できる可能性を示しています。運動中のATP大量消費は、一方でAMPKを活性化し、その活性を高め、他方でGLUT4（グルコーストランスポーター4）の細胞膜への移動を介して骨格筋のグルコース取り込みを増加させます。最近では、AMPKの活性化がGLUT4の移動に必須かどうかについて多くの研究が行われていますが、得られた結果は一貫していません。したがって、今後もAMPKがGLUTに与える影響について多くの研究が必要となるでしょう。

結論

AMPKは体内のエネルギー代謝スイッチとして、主に体内のAMP：ATP比の変化によって調節されており、これは体の敏感なエネルギー調節機構の一つです。AMPKのγサブユニット構造の研究進展により、AMPがAMPKに結合する具体的なメカニズムがより明確になってきています。LKB1は最近の研究で明らかになったAMPKの上流シグナルであり、腫瘍抑制因子でもあります。AMPKが細胞の極性、成長、分化に関与している可能性が示唆されています。AMPKによる細胞内タンパク質発現の調節は近年注目され始めたばかりですが、その発展は非常に急速です。AMPKは遺伝子発現を調節し、mRNAの安定性に影響を与え、タンパク質発現を抑制することが判明しています。AMPKの研究はより深い分野へと進んでおり、もはや単なる細胞エネルギースイッチにとどまりません。細胞タンパク質代謝の調節、体全体のエネルギー代謝の研究、細胞成長や分化における役割から、AMPKは体内の多くの生命プロセスに関与する存在であることが示唆されています。

参考文献：

Stapleton D; et al. 哺乳類AMP活性化プロテインキナーゼサブファミリー. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.

AMPは直接AMPKに作用し、アロステリックにAMPKを活性化します。このようなアロステリック調節が大量に行われても、AMPK活性は5倍未満しか増加しません。
AMPとAMPKの結合により、AMPKはその上流キナーゼの良い基質となります。上流キナーゼはAMPKのαサブユニットの172番スレオニン残基をリン酸化することで特異的にAMPKを活性化し、その後他のプロテインキナーゼも活性化します。このリン酸化により、AMPK活性は少なくとも50～100倍の変化を引き起こします。研究によると、酵母の対応するスレオニン残基が変化すると、すべての機能が失われることが判明しており、この調節がすべての真核細胞生物で保存されていることが確実です。
AMPとAMPKの結合は、プロテインキナーゼによるαサブユニットの172番スレオニン残基の脱リン酸化を阻害します。この調節効果は高等植物にもすでに存在しています。細胞内AMPは、3つの異なる経路を通じてAMPKの活性を調節します。これは超高感度な方法であり、AMP濃度がごくわずかに変化しただけでも、AMPK活性に大きな変化をもたらします。