AMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase：AMPK）は、生体エネルギー代謝のスイッチとして機能し、近年、AMPKに関する研究は急速に進展している。βサブユニットにはグリコーゲン結合ドメイン（GBD）領域が、γサブユニットにはCBS領域が同定され、それぞれの機能解析が進められてきた。AMPK活性は、生体内においてAMPにより3つの異なる機序で制御される。また哺乳類では、AMPKが上流キナーゼであるLKB1により制御されることが明らかとなっている。AMPKの生体調節作用はエネルギー代謝にとどまらず、遺伝子発現、タンパク質翻訳、細胞増殖にも及ぶ。

図1．AMPKのタンパク質構造。

序論

AMPKはヘテロ三量体タンパク質であり、α、β、γの3つのサブユニットから構成される。これら3サブユニットは、遺伝子配列が同定されている真核生物に広く存在する。各サブユニットは2～3種の独立した遺伝子（α1、α2；β1、β2；γ1、γ2、γ3）によりコードされ、異なるサブユニットの組合せにより多様なAMPK複合体が形成される。さらに、本酵素がミトコンドリア、核小体、ペルオキシソームを欠く原始的真核生物にも存在することが示されており、AMPKの存在は真核生物に普遍的な特徴であることが示唆される。

AMPK複合体活性の制御

AMPは以下の3つの異なる経路を介してAMPKを活性化し、いずれの経路もATPにより阻害される。

AMPKによる代謝制御

AMPKと代謝制御に関しては多数の研究および総説が報告されている。近年、以下の重要な進展が得られている。最近の研究により、AMPKが血糖値、脂肪酸酸化、グリコーゲン代謝を調節し、生体全体のエネルギーバランスにおいて重要な役割を担うことが示されている。また、レプチンの腹腔内投与によりAMPKが時間依存的に変動し、これを介して摂食行動が調節されることが示された。これらの知見は、AMPK活性の制御が肥満や2型糖尿病などの代謝性疾患の治療戦略となり得ることを示唆する。運動時にはATP消費が増大し、一方でAMPKが活性化されその活性が増強されるとともに、他方でGLUT4（グルコーストランスポーター4）の細胞膜へのトランスロケーションを介して骨格筋のグルコース取り込みが増加する。近年、GLUT4トランスロケーションにAMPK活性化が必須であるか否かについて多くの検討が行われているが、得られた結果は一貫していない。したがって、将来的にはAMPKがGLUTに及ぼす影響に関するさらなる研究が必要である。

結論

AMPKは生体エネルギー代謝のスイッチとして、主としてAMP：ATP比の変化により制御される。これは生体の高感度なエネルギー調節機構の一つである。AMPKのγサブユニット構造に関する研究の進展により、AMPがAMPKに結合する特異的機序がより明確になりつつある。LKB1は近年の研究により同定されたAMPKの上流シグナルであり、腫瘍抑制因子でもあることから、AMPKが細胞極性、細胞増殖および分化に関与する可能性が示唆される。AMPKによる細胞内タンパク質発現制御は近年になって注目され始めたが、その研究は急速に進展している。AMPKが遺伝子発現を制御し、mRNA安定性に影響を及ぼし、タンパク質発現を抑制し得ることが報告されている。AMPK研究はより深い領域へと展開しており、もはや単なる細胞エネルギースイッチにとどまらない。細胞内タンパク質代謝の制御、生体全体のエネルギー代謝、ならびに細胞増殖・分化に関する知見は、AMPKが生体の多様な生命現象に関与することを示している。

参考文献：

1. Stapleton D; et al. Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.

1. AMP directly acts on AMPK, and allosteric activates AMPK. A large number of such allosteric adjustments can increase AMPK activity by less than 5 times.
2. The combination of AMP and AMPK makes it a good substrate for its upstream kinases. Its upstream kinase specifically activates AMPK by phosphorylating 172 threonine residues of the α subunit of AMPK, and then activates other protein kinases. This phosphorylation causes at least a 50 to 100-fold change in AMPK activity. Studies have found that when the corresponding threonine residues of yeast are changed, they cause the loss of all functions, and it is certain that this regulation is conserved in all eukaryotic cell organisms.
3. AMP and AMPK binding inhibit the threonine residue at position 172 of the α subunit by protein kinase dephosphorylation. This regulatory effect is already present in higher plants. Intracellular AMP regulates the activity of AMPK through three different pathways. It is an ultra-sensitive method. When the AMP concentration changes very slightly, it can cause great changes in AMPK activity.