NUAKファミリーSNF1様キナーゼ1（AMPK関連プロテインキナーゼ5（ARK5）とも呼ばれる）は、ヒトではNUAK1遺伝子によってコードされる酵素です。

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）およびAMPK関連キナーゼ

肥満および糖尿病（DM）は現在、世界中ほぼすべての国で健康を脅かしています。エネルギーバランスの障害は、肥満および2型糖尿病の主な原因と考えられています。AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、多数の基質を持つ高度に保存されたセリン/スレオニンプロテインキナーゼ（PK）であり、開発が進められています。エネルギー恒常性の主要なセンサーおよび調節因子と呼ばれています。AMPKは、1つの触媒サブユニット（a）と2つの調節サブユニット（bおよびg）からなるヘテロ三量体として機能し、その活性は、代謝ストレス下（例：低酸素、熱ショック、虚血）で細胞内AMP：ATP比の増加によって調節されます。AMPKは、代謝ストレスに応答して、グルコースおよびコレステロール代謝、細胞増殖、細胞極性、腫瘍形成の調節に重要な役割を果たすことが報告されています。さらに、AMPK活性はホルモンやサイトカインによっても調節され、代謝の変化を引き起こし、それが腫瘍進行を促進する可能性があります。

構造と発現

NUAKファミリーのメンバー（NUAK1（ARK5）およびNUAK2（SNARK）を含む）は、触媒ドメインのC末端付近にユビキチン関連ドメインを含み、これはLKB1によるリン酸化および活性化に必要です。ARK5のアミノ酸配列の相同性検索解析により、ヒトSNARKとの全体的な相同性は55.0%であることが明らかになりました。AMPKがヘテロ三量体として機能する一方で、ARK5およびSNARKもヘテロ三量体として機能するかどうかは不明です。ヒトARK5タンパク質は661アミノ酸（約76kDa）から構成されています。マウスARK5タンパク質は658アミノ酸、ラットARK5タンパク質は660アミノ酸からなるポリペプチドであると予想されています。ARK5 mRNAおよびタンパク質は、心臓、腎臓、脳、肝臓、骨格筋で検出されます。興味深いことに、Fisherらの報告によると、自家製抗体を用いたウエスタンブロット解析で骨格筋に2つの顕著なARK5バンドが認められ、そのうち下側のバンドはAMPKと同じ分子量を示し、ARK5が新しいAMPKファミリーキナーゼと相互作用する可能性を示しています。ARK5の発現は、マトリックスメタロプロテイナーゼ2（MMP2）、MMP9、S100カルシウム結合タンパク質A4（S100A4）と密接に関連しており、多発性骨髄腫の予後不良とも強く関係しています。さらに、ARK5の発現はv-rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子B1（BRAF）を介した経路とも関連しています。BRAFは乳頭状甲状腺癌の進行および悪性度の新たな指標と考えられています。結腸癌におけるARK5 mRNAの発現は病期と関連し、結腸癌肝転移におけるARK5 mRNAの発現レベルは高いです。大腸癌細胞株DLD-1、WiDr、HCT-15、SW620、LoVo、SW480およびSW1116。しかし、ARK5は未分化筋芽細胞よりも分化したC2C12筋管で高く発現しており、NAUK/ARKタンパク質が異なる細胞型で多様な役割を持つことを示唆しています。

ARK5の機能と制御

AMPKファミリーの他のメンバーと同様に、ARK5は高度に保存された活性Tループを含み、これは触媒ドメイン内のスレオニン残基をリン酸化する上流キナーゼの存在を示唆しています。LKB1およびAktキナーゼは、スレオニン211上のARK5リン酸化を介してセリン600を修飾し、そのキナーゼ活性を活性化することができます。ほとんどのAMPK調節キナーゼと同様に、ARK5活性はLKB1によるT-シクロスレオニンのリン酸化によって10～20倍増加します。最近の研究では、基本的および収縮刺激を用いて、2つのタンパク質を区別しない抗体を用いた筋特異的Lkb1ノックアウトマウスの骨格筋において、ARK5/SNARK免疫複合体活性が有意に低下していることが示されました。これは、SNARKおよびARK5が骨格筋におけるLKB1の重要な調節因子である可能性を示唆しています。最近、Matrigel侵襲試験により、過剰発現および内因性ARK5の両方が強いAkt依存性活性を示すことが明らかになりました。重要なことに、ARK5はこれまでのところAktによって制御される唯一のAMPKファミリーメンバーです。

結論

NUAKファミリーは悪性化およびエネルギー代謝に不可欠です。NUAKファミリータンパク質の制御機構および機能を解明するためにはさらなる研究が必要です。NUAKファミリーの機能は完全には解明されていませんが、ARK5およびSNARKはヒトのがんや肥満、DMなどの代謝疾患の治療における有望な治療標的となることが期待されています。

参考文献：

1. Wan-Chun Li; et al. NUAKファミリーの制御と機能. Journal of Molecular Endocrinology (2013) 51, R15–R22