NUAKファミリーSNF1様キナーゼ1、別名AMPK関連タンパク質キナーゼ5（ARK5）は、ヒトではNUAK1遺伝子によってコードされる酵素です。

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）およびAMPK関連キナーゼ

肥満と糖尿病（DM）は、現在ほぼすべての国で健康を脅かしています。エネルギーバランスの障害は、肥満と2型糖尿病の主要な原因と考えられています。AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、複数の基質を持つ高度に保存されたセリン/スレオニンプロテインキナーゼ（PK）であり、開発されています。エネルギー安定状態の主要なセンサーおよび調節因子と呼ばれています。AMPKは、代謝ストレス下の細胞における細胞内AMP:ATP比の増加によってその活性が調節されるため、1つの触媒サブユニット（α）と2つの調節サブユニット（βおよびγ）からなるヘテロトリマーとして機能します（例：低酸素、熱ショック、虚血）。AMPKは、代謝ストレスに応答してグルコースおよびコレステロールの代謝、細胞増殖、細胞極性、腫瘍形成の調節において重要な役割を果たすことが報告されています。さらに、AMPKの活性はホルモンやサイトカインによっても調節され、代謝の変化を引き起こし、腫瘍の進行を促進する可能性があります。

構造と発現

NUAKファミリーのメンバー（NUAK1（ARK5）およびNUAK2（SNARK）を含む）は、触媒ドメインのC末端近くに位置するユビキチン関連ドメインを含んでおり、これはLKB1のリン酸化と活性化に必要です。ARK5のアミノ酸配列の相同性検索分析により、ヒトSNARKとの全体的な相同性は55.0%であることが明らかになりました。AMPKはヘテロトリマー機能を持っていますが、ARK5とSNARKもヘテロトリマーとして機能するかどうかは不明です。ヒトARK5タンパク質は661アミノ酸（約76 kDa）で構成されています。マウスARK5タンパク質は658アミノ酸を含むと予想され、ラットARK5タンパク質は660アミノ酸を含むポリペプチドです。ARK5のmRNAおよびタンパク質は心臓、腎臓、脳、肝臓、骨格筋で検出されます。興味深いことに、Fisherらの報告によると、自家製抗体を使用したウエスタンブロット分析では、骨格筋において2つの顕著なARK5バンドが存在し、下側のバンドはAMPKと同じ分子量を示し、ARK5と新しいAMPKファミリーキナーゼとの相互作用の可能性を示しています。ARK5の発現はマトリックスメタロプロテイナーゼ2（MMP2）、MMP9、およびS100カルシウム結合タンパク質A4（S100A4）と密接に関連しており、多発性骨髄腫の予後不良とも密接に関連しています。さらに、ARK5の発現はv-rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子B1（BRAF）を介した経路とも関連しています。BRAFは、乳頭状甲状腺癌の進行と攻撃性の新しい指標と考えられています。大腸癌におけるARK5のmRNAの発現はステージに関連しており、大腸癌の肝転移におけるARK5のmRNAの発現レベルは高いです。大腸癌細胞株DLD-1、WiDr、HCT-15、SW620、LoVo、SW480およびSW1116。しかし、ARK5は未分化筋芽細胞よりも分化したC2C12筋管で高く発現しており、NAUK / ARKタンパク質が異なる細胞型で複数の役割を持つことを示唆しています。

ARK5の機能と調節

AMPKファミリーの他のメンバーと同様に、ARK5は高度に保存された活性Tループを含んでおり、触媒ドメインのスレオニン残基をリン酸化する上流キナーゼの存在を示唆しています。LKB1およびAktキナーゼは、スレオニン211のARK5リン酸化を修飾し、そのキナーゼ活性を活性化することができます。ほとんどのAMPK調節キナーゼと同様に、ARK5の活性はLKB1によるT-シクロスレオニンのリン酸化によって10倍から20倍に増加します。最近の研究では、筋肉特異的Lkb1ノックアウトマウスの骨格筋において、基本的および収縮刺激を使用して2つのタンパク質を区別しない抗体を使用したARK5 / SNARK免疫複合体活性が有意に低下したことが示されました。これは、SNARKとARK5が骨格筋におけるLKB1の重要な調節因子である可能性を示唆しています。最近、Matrigel浸潤テストでは、過剰発現および内因性ARK5の両方が強いAkt媒介活性を示すことが示されました。重要なことに、ARK5はこれまでのところAktによって調節される唯一のAMPKファミリーのメンバーです。

結論

NUAKファミリーは悪性腫瘍とエネルギー代謝に不可欠です。NUAKファミリータンパク質の調節メカニズムと機能を解明するためにはさらなる研究が必要です。NUAKファミリーの機能は完全には理解されていませんが、ARK5とSNARKはヒト癌や肥満、DMなどの代謝疾患の治療のための潜在的な治療ターゲットとして期待されています。

参考文献：

1. Wan-Chun Li; et al. The Regulation and Function of the NUAK Family. Journal of Molecular Endocrinology (2013) 51, R15–R22