Chk1（チェックポイントキナーゼ1、Chk1）はセリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーの一員であり、DNA損傷応答（DDR）における細胞周期チェックポイントの中核タンパク質である。多くの研究により、Chk1プロテインキナーゼは腫瘍細胞の増殖を促進する機能を有することが示されている。CHK1プロテインキナーゼの欠損は腫瘍細胞を放射線療法または化学療法に対してより感受性にし、さらにその阻害剤は他の分子標的薬との併用により「合成致死」効果を示すことから、Chk1は将来の腫瘍治療における新規標的となり得る。

図1．Chk1のタンパク質構造。

機能

チェックポイントキナーゼ（Chks）は細胞周期制御に関与するプロテインキナーゼである。チェックポイントキナーゼには2つのサブタイプ（Chk1およびChk2）が同定されている。Chk1はゲノム監視経路の重要な構成要素であり、細胞周期および細胞生存の主要な制御因子である。Chk1はDNA損傷チェックポイントの開始に必須であり、近年では正常（非ストレス）条件下の細胞周期にも関与することが示されている。Chk1はS期、G2/M移行、M期を含む細胞周期の全段階に影響を及ぼす。細胞周期チェックポイントの仲介に加え、Chk1はDNA修復過程、遺伝子転写、胚発生、ならびにHIV感染および体細胞応答に対する細胞応答にも寄与する。

Chk1プロテインキナーゼの構造

ヒトChk1遺伝子は染色体11q24に位置し、476アミノ酸からなる分子量54 kDのプロテインキナーゼをコードする。進化的に高度に保存され、真核細胞に広く存在する。もともとは分裂酵母で見出された。構造は4つのドメインから構成される：N末端キナーゼドメイン、可変リンカードメイン、SQ/TQ制御ドメイン、C末端阻害ドメイン。Chk1プロテインキナーゼは細胞周期、細胞生存、および胚発生の主要な制御因子である。正常な細胞周期において、Chk1プロテインキナーゼはS期のDNA複製、G2/M移行および有糸分裂への進入、ならびにM期のスピンドルチェックポイントを制御する。さらに、Chk1プロテインキナーゼは、HIV感染、酸素曝露、タンパク質ミスフォールディング等に対する細胞のストレス応答および熱ショック応答も制御する。

Chk1プロテインキナーゼと細胞周期

細胞周期は、高度に秩序立ち連続した一連の相から構成され、最終的に細胞分裂と増殖をもたらす。その顕著な特徴は相の順序性、すなわち前の相が完了してから次の相へ進行する点にある。この特徴は細胞周期制御機構により監視され、その中核構成要素は細胞周期依存性プロテインキナーゼ（cyclin-dependent kinase：CDK）である。CDKは、サイクリンの特異的／相特異的な発現、蓄積、および分解に依存して細胞周期過程を制御する。CDKとサイクリンは結合して有糸分裂促進因子（MPF）を形成し、細胞周期の各段階の開始および進行を制御する。CDKはMPFの触媒サブユニットであり、サイクリンはMPFの調節サブユニットである。Cdc25ファミリーのホスファターゼはCDK1を脱リン酸化して活性化し、細胞周期を促進する。一方、Wee1プロテインキナーゼはCDK1をリン酸化してその活性を阻害し、細胞周期をG2期で停止させる。PLK1（polo-like kinase 1：PLK1）は有糸分裂キナーゼであり、中心体成熟、紡錘体形成、および細胞質分裂に関与する。PLK1はWee1をリン酸化して分解を促進し、その結果としてCDK1が活性化され、有糸分裂への進入が誘導される。

Chk1プロテインキナーゼ阻害剤

Chk1プロテインキナーゼ阻害剤（図2）には、ATP競合阻害剤および非ATP競合阻害剤が含まれる。前者はChk1プロテインキナーゼのATP結合ヒンジ領域に標的結合することでキナーゼ活性を阻害し、後者はChk1プロテインキナーゼのアロステリック部位に作用する。Chk1プロテインキナーゼ阻害剤は化学構造に基づき7つのカテゴリーに分類され、ピロロカルバゾロン、インドール、キノリノン、インデノピラゾール、尿素、含硫化合物、ならびにその他のタイプが含まれる。

結論

Chk1プロテインキナーゼは、細胞周期制御およびDNA損傷応答において極めて重要な役割を担う。正常な細胞周期では、Chk1プロテインキナーゼはG1/S移行、S期、および有糸分裂への進入を制御する。DDRにおいては、Chk1プロテインキナーゼは重要なシグナルセンサーであり、G2チェックポイント活性化のトリガーとして機能する。がん治療標的としてのChk1プロテインキナーゼの可能性に関しては、がん治療分野で顕著な進展が得られている。

参考文献：

1. Sanchez Y; et al. Conservation of the Chk1 checkpoint pathway in mammals: linkage of DNA damage to Cdk regulation through Cdc25. Science. 1997, 277 (5331): 1497–501.