Chk1（チェックポイントキナーゼ1、Chk1）は、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼファミリーのメンバーであり、DNA損傷応答（DDR）における細胞周期チェックポイントのコアタンパク質です。多くの研究により、Chk1タンパク質キナーゼが腫瘍細胞の増殖を促進する機能を持つことが示されています。CHK1タンパク質キナーゼの欠乏は腫瘍細胞を放射線療法や化学療法に対してより敏感にし、その阻害剤は他の分子標的薬と組み合わせることで「合成致死」効果を持つため、Chk1は将来の腫瘍治療の新しいターゲットとして機能する可能性があります。

図1. Chk1のタンパク質構造。

機能

チェックポイントキナーゼ（Chks）は、細胞周期制御に関与するタンパク質キナーゼです。2つのチェックポイントキナーゼサブタイプが特定されています：Chk1とChk2。Chk1は、ゲノム監視経路の重要な構成要素であり、細胞周期と細胞生存の主要な調節因子です。Chk1はDNA損傷チェックポイントを開始するために必要であり、最近では正常（妨げられない）細胞周期においても役割を果たすことが示されています。Chk1は、S期、G2/M遷移、M期を含む細胞周期のすべての段階に影響を与えます。Chk1は細胞周期チェックポイントを仲介するだけでなく、DNA修復プロセス、遺伝子転写、胚発生、細胞からHIV感染および体細胞応答にも寄与します。

Chk1タンパク質キナーゼの構造

ヒトChk1遺伝子は染色体11q24に位置し、476アミノ酸を含むタンパク質キナーゼをコードしており、分子量は54 kDです。進化において高度に保存されており、真核細胞に広く存在します。元々は分裂酵母で発見されました。4つのドメインを含みます：N末端キナーゼドメイン、可変リンカー領域、SQ/TQ調節ドメイン、およびC末端抑制ドメイン。Chk1タンパク質キナーゼは、細胞周期、細胞生存、および胚発生の主要な調節因子です。正常な細胞周期において、Chk1タンパク質キナーゼはS期のDNA複製、G2/M遷移および有糸分裂への進入、M期の紡錘体チェックポイントを調節します。さらに、Chk1タンパク質キナーゼは、HIV感染、酸素曝露、タンパク質の誤折り畳みなどに対する細胞のストレスおよび熱ショック応答も調節します。

Chk1タンパク質キナーゼと細胞周期

細胞周期は、細胞を最終的に分裂させ、増殖させる一連の高度に秩序立った連続的な段階で構成されています。その重要な特徴は、段階の順序、すなわち細胞周期は前の段階が完了した後に開始され、次の段階に入ることです。この特徴は、細胞周期調節メカニズムによって監視され、そのコアコンポーネントは細胞周期依存性タンパク質キナーゼ（サイクリン依存性キナーゼ、CDK）です。CDKは、サイクリンの特異的または段階的な発現、蓄積、および分解に依存して細胞周期プロセスを制御します。CDKとサイクリンは結合して有糸分裂促進因子（MPF）を形成し、細胞周期のさまざまなリンクの開始と進行を調節します。CDKはMPFの触媒サブユニットであり、サイクリンはMPFの調節サブユニットです。Cdc25ファミリーのホスファターゼはCDK1を脱リン酸化して活性化し、細胞周期を促進します。Wee1タンパク質キナーゼはCDK1の活性をリン酸化して抑制し、細胞周期をG2期でブロックします。PLK1（ポロ様キナーゼ1、PLK1）は有糸分裂キナーゼであり、中心体の成熟、紡錘体の形成、細胞質の分離に関与し、Wee1をリン酸化して分解し、CDK1の活性化と有糸分裂への進入を引き起こします。

Chk1タンパク質キナーゼ阻害剤

Chk1タンパク質キナーゼ阻害剤（図2）には、ATP競合阻害剤と非ATP競合阻害剤が含まれます。前者はChk1タンパク質キナーゼのATP結合ヒンジ領域に標的結合することでキナーゼ活性を阻害し、後者はChk1タンパク質キナーゼのアロステリック部位で作用します。Chk1タンパク質キナーゼ阻害剤は、その化学構造に基づいて7つのカテゴリに分類され、ピロロカルバゾロン、インドール、キノリン、インデノピラゾール、尿素、硫黄化合物、その他のいくつかのタイプが含まれます。

結論

Chk1タンパク質キナーゼは、細胞周期の調節とDNA損傷応答において重要な役割を果たします。正常な細胞周期において、Chk1タンパク質キナーゼはG1/S遷移、S、および有糸分裂への進入を調節します。DDRにおいて、Chk1タンパク質キナーゼは重要な信号センサーであり、G2チェックポイントの活性化の引き金となります。癌治療における癌治療ターゲットとしてのChk1タンパク質キナーゼの可能性において重要な進展があります。

参考文献：

1. Sanchez Y; et al. Conservation of the Chk1 checkpoint pathway in mammals: linkage of DNA damage to Cdk regulation through Cdc25. Science. 1997, 277 (5331): 1497–501.