Chk1（チェックポイントキナーゼ1、Chk1）はセリン/スレオニンプロテインキナーゼファミリーの一員であり、DNA損傷応答（DDR）における細胞周期チェックポイントの中核タンパク質です。多くの研究により、Chk1プロテインキナーゼが腫瘍細胞の増殖を促進する機能を持つことが示されています。CHK1プロテインキナーゼが欠損すると、腫瘍細胞は放射線療法や化学療法に対してより感受性が高くなり、その阻害剤は他の分子標的薬と併用することで「合成致死」効果を示すため、Chk1は将来の腫瘍治療の新たな標的となり得ます。

図1. Chk1のタンパク質構造。

機能

チェックポイントキナーゼ（Chks）は細胞周期制御に関与するプロテインキナーゼです。2つのチェックポイントキナーゼサブタイプが同定されており、Chk1とChk2があります。Chk1はゲノム監視経路の重要な構成要素であり、細胞周期および細胞生存の主要な調節因子です。Chk1はDNA損傷チェックポイントの開始に必要であり、最近では正常（非障害）細胞周期にも関与することが示されています。Chk1はS期、G2/M移行、M期を含むすべての細胞周期段階に影響を与えます。細胞周期チェックポイントの媒介に加え、Chk1はDNA修復プロセス、遺伝子転写、胚発生、細胞からHIV感染および体細胞応答にも関与します。

Chk1プロテインキナーゼの構造

ヒトChk1遺伝子は染色体11q24に位置し、476アミノ酸からなる分子量54kDのプロテインキナーゼをコードしています。進化的に高度に保存されており、真核細胞に広く存在します。もともとは分裂酵母で発見されました。4つのドメイン、すなわちN末端キナーゼドメイン、可変リンカードメイン、SQ/TQ調節ドメイン、C末端阻害ドメインを含みます。Chk1プロテインキナーゼは細胞周期、細胞生存、胚発生の主要な調節因子です。正常な細胞周期において、Chk1プロテインキナーゼはS期DNA複製、G2/M移行および有糸分裂への進入、M期のスピンドルチェックポイントを制御します。さらに、Chk1プロテインキナーゼはHIV感染、酸素曝露、タンパク質の誤折り畳みなどに対する細胞のストレスおよび熱ショック応答も調節します。

Chk1プロテインキナーゼと細胞周期

細胞周期は、一連の高度に秩序立てられた連続的な段階からなり、最終的に細胞が分裂・増殖します。その大きな特徴は段階的な順序性であり、前の段階が完了してから次の段階に進行します。この特徴は細胞周期制御機構によって監視されており、その中核成分は細胞周期依存性プロテインキナーゼ（cyclin-dependent kinase, CDKs）です。CDKsはサイクリンの特異的または段階的な発現、蓄積、分解に依存して細胞周期の進行を制御します。CDKsとサイクリンは結合して有糸分裂促進因子（MPF）を形成し、細胞周期の各段階の開始と進行を調節します。CDKsはMPFの触媒サブユニット、サイクリンはMPFの調節サブユニットです。Cdc25ファミリーのホスファターゼはCDK1を脱リン酸化して活性化し、細胞周期を促進します。Wee1プロテインキナーゼはCDK1をリン酸化してその活性を阻害し、細胞周期をG2期で停止させます。PLK1（polo like kinase 1, PLK1）は有糸分裂キナーゼであり、中心体の成熟、スピンドル形成、細胞質分離に関与し、Wee1をリン酸化して分解させ、CDK1を活性化し有糸分裂への進入を促します。

Chk1プロテインキナーゼ阻害剤

Chk1プロテインキナーゼ阻害剤（図2）には、ATP競合型阻害剤と非ATP競合型阻害剤があります。前者はChk1プロテインキナーゼのATP結合ヒンジ領域に標的結合することでキナーゼ活性を阻害し、後者はChk1プロテインキナーゼのアロステリック部位に作用します。Chk1プロテインキナーゼ阻害剤は化学構造に基づき、ピロロカルバゾロン、インドール、キノリノン、インデノピラゾール、尿素、硫黄化合物、その他のタイプの7つのカテゴリーに分類されます。

結論

Chk1プロテインキナーゼは細胞周期制御およびDNA損傷応答において極めて重要な役割を果たします。正常な細胞周期において、Chk1プロテインキナーゼはG1/S移行、S期、有糸分裂への進入を制御します。DDRにおいて、Chk1プロテインキナーゼは重要なシグナルセンサーであり、G2チェックポイント活性化のトリガーです。Chk1プロテインキナーゼががん治療標的としての可能性に関して、がん治療分野で大きな進展が見られています。

参考文献:

1. Sanchez Y; et al. 哺乳類におけるChk1チェックポイント経路の保存：Cdc25を介したDNA損傷とCdk制御の連結。Science. 1997, 277 (5331): 1497–501.