PASドメインを含むセリン/スレオニンキナーゼ（PASK）は、ヒトのPASK遺伝子によってコードされる酵素です。PASドメインは、外部および内部の刺激に応じて、さまざまな細胞内シグナル伝達経路の機能を調節します。PASKは、酵母、ショウジョウバエ、哺乳類に見られる進化的に保存されたタンパク質です。PASドメインは、外部および内部の刺激に応じて多くの細胞内シグナル伝達経路の機能を調節します。PASドメインによって調節されるヒスチジンキナーゼは、原核生物に一般的であり、さまざまな基本的生理プロセスを制御します。類似の調節キナーゼは真核生物ではまれであり、これまで哺乳類には存在しませんでした。PASキナーゼ（PASK）は、酵母、果実バエ、哺乳類に見られる進化的に保存された遺伝子産物です。PASKのアミノ酸配列は、2つのPASドメインを指定し、その後に典型的なセリン/スレオニンキナーゼドメインが続いており、これは哺乳類のPAS調節タンパク質キナーゼの最初の例を示している可能性があります。

図1. PASKのタンパク質構造。

はじめに

PASドメインは、すべての生命の王国における小さな調節モジュールです。ほとんどの原核生物のPASドメインは、2成分系のセンサーモジュールとして機能します。これらの2成分系の最も特徴的な特徴の1つは、リゾビウムのFixL/FixJ経路です。このシステムは、酸素を測定し、窒素固定に必要な生成遺伝子の転写を指示することによって、窒素固定と酸素濃度を結びつけます。このメカニズムは、FixLタンパク質の単一のPASドメインが付随するヘム部分を介して酸素レベルを感知し、この信号をPASドメインの表面での構造変化に結びつける能力に依存しています。FixL PASドメインの構造は、その送信ヒスチジンキナーゼの活性を制御し、酸素結合状態と嫌気的状態の下でPASドメイン/キナーゼドメインの相互作用を差別的に調節することによって達成されると推測されます。ヒスチジンキナーゼは、嫌気的条件下でのみ一連のリン酸転移反応を触媒し、最終的には転写因子FixJのリン酸化と活性化を引き起こします。リン酸化されたFixJは、窒素固定に不可欠な多くの遺伝子の転写を活性化することができます。PASドメインを含む他の多くの2成分系が原核生物に見つかっています。これらのシステムのほとんどはFixL/FixJに類似したメカニズムを使用し、特定の刺激の制御下でPASドメインの構造を持ち、同様のヒスチジンキナーゼの活性を調節し、特定の細胞応答を制御していると推測されています。

調節

PASKがエネルギー利用を調節する主な方法は、古典的なC末端セリン/スレオニンキナーゼドメインによって触媒されるタンパク質基質のリン酸化であることはほぼ確実です。対照的に、PASKが細胞の代謝状態を感知するメカニズムは不明ですが、そのN末端PASドメインに関連している可能性があります。PASドメインは、光、酸素、レドックス状態、さまざまな代謝物を含むさまざまな細胞内信号のセンサーモジュールとして機能します。この感知機能と連携して、PASドメインは付随する機能ドメインを調節することによって適切な細胞応答を引き起こします。他のPASドメインと同様に、PASK PASドメインのNMRベースの構造研究は、特定の小分子に結合できることを示しています。PASKのPASドメインは、キナーゼドメインの触媒活性を直接または間接的に結合して抑制することもできます。これらのデータは、PASドメイン研究の他の前例とともに、細胞のPASドメインリガンドがPASドメイン-キナーゼドメイン相互作用を調節することによってPASKキナーゼ活性を調節するという仮説を支持しています。ほとんどのタンパク質キナーゼは、キナーゼドメインの活性化ループ内のセリン、スレオニン、またはチロシン残基のリン酸化を必要とし、完全な活性化を達成します。

図2. PASKのキナーゼドメインの結晶構造。（Chintan K; et al. 2010）

参考文献：

1. Chintan K; et al. Structural Bases of PAS Domain-regulated Kinase (PASK) Activation in the Absence of Activation Loop Phosphorylation.J. Biol. Chem. 2010, 285:41034-41043.
2. Rutter J; et al. PAS kinase: an evolutionarily conserved PAS domain-regulated serine/threonine kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001,98 (16): 8991–6.