PASドメイン含有セリン／スレオニンプロテインキナーゼ（PASK）は、ヒトにおいてPASK遺伝子によりコードされる酵素である。PASドメインは、外的および内的刺激に応答して、種々の細胞内シグナル伝達経路の機能を制御する。PASKは、酵母、ショウジョウバエおよび哺乳類に存在する進化的に保存されたタンパク質である。PASドメインは、外的および内的刺激に応答して多くの細胞内シグナル伝達経路の機能を制御する。PASドメインにより制御されるヒスチジンキナーゼは原核生物に一般的であり、多様な基本的生理過程を制御する。類似の制御性キナーゼは真核生物では稀であり、これまで哺乳類では存在しないとされてきた。PASキナーゼ（PASK）は、酵母、ショウジョウバエおよび哺乳類に見出される進化的に保存された遺伝子産物である。PASKのアミノ酸配列は、2つのPASドメインに続いて典型的なセリン／スレオニンキナーゼドメインを規定しており、哺乳類におけるPAS制御型プロテインキナーゼの初の例である可能性が示唆される。

図1．PASKのタンパク質構造。

序論

PASドメインは、あらゆる生物界に存在する小型の制御モジュールである。原核生物のPASドメインの多くは、二成分制御系のセンサーモジュールとして機能する。これら二成分制御系の最も特徴的な例の一つが、根粒菌のFixL/FixJ経路である。本系は、酸素を測定し、窒素固定に必要な産物遺伝子の転写を指令することにより、窒素固定を酸素濃度と連動させる。この機構は、FixLタンパク質の単一のPASドメインが、結合したヘム補欠分子族を介して酸素レベルを感知し、このシグナルをPASドメイン表面のコンフォメーション変化へと結び付ける能力に依存している。FixLのPASドメインのコンフォメーションは、そのトランスミッター型ヒスチジンキナーゼの活性を制御し、酸素結合状態と嫌気状態においてPASドメイン／キナーゼドメイン間相互作用を差次的に制御することで達成されると推定される。ヒスチジンキナーゼは嫌気条件下でのみ一連のリン酸基転移反応を触媒し、最終的に転写因子FixJのリン酸化および活性化を引き起こす。リン酸化FixJは、その後、窒素固定に必須な産物をコードする多数の遺伝子の転写を活性化できる。PASドメインを含む他の多くの二成分制御系も原核生物で見出されている。これらの系の大部分はFixL/FixJに類似した機構を用い、特定刺激の制御下でPASドメインのコンフォメーションを変化させることにより、相同ヒスチジンキナーゼの活性を調節し、特異的な細胞応答を制御すると推測される。

制御機構

PASKシグナルがエネルギー利用を制御する主要な様式は、古典的なC末端セリン／スレオニンキナーゼドメインにより触媒されるタンパク質基質のリン酸化である可能性が極めて高い。これに対し、PASKが細胞の代謝状態を感知する機構は不明であるが、N末端PASドメインに関連する可能性がある。PASドメインは、光、酸素、レドックス状態、ならびに各種代謝物を含む多様な細胞内シグナルの感知モジュールとして機能する。この感知機能と協調して、PASドメインは結合する機能ドメインを調節することで適切な細胞応答を誘導する。他のPASドメインと同様に、NMRに基づくPASKのPASドメインの構造研究により、特定の低分子に結合し得ることが示されている。PASKのPASドメインは、キナーゼドメインの触媒活性に直接または間接的に結合して阻害することもできる。これらのデータは、PASドメイン研究における他の先行知見と併せ、細胞内PASドメインリガンドがPASドメイン—キナーゼドメイン相互作用を制御することによりPASKキナーゼ活性を調節する、という仮説を支持する。多くのプロテインキナーゼは、完全活性化のために、キナーゼドメインの活性化ループ内のセリン、スレオニン、またはチロシン残基のリン酸化を必要とする。

図2．PASKキナーゼドメインの結晶構造。（Chintan K；et al．2010）

参考文献：

1. Chintan K; et al. Structural Bases of PAS Domain-regulated Kinase (PASK) Activation in the Absence of Activation Loop Phosphorylation.J. Biol. Chem. 2010, 285:41034-41043.
2. Rutter J; et al. PAS kinase: an evolutionarily conserved PAS domain-regulated serine/threonine kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001,98 (16): 8991–6.