PASドメイン含有セリン/スレオニンプロテインキナーゼ（PASK）は、ヒトのPASK遺伝子によってコードされる酵素です。PASドメインは、外部および内部刺激に応答して、さまざまな細胞内シグナル伝達経路の機能を調節します。PASKは、酵母、ショウジョウバエ、哺乳類に存在する進化的に保存されたタンパク質です。PASドメインは、外部および内部刺激に応答して多くの細胞内シグナル伝達経路の機能を調節します。PASドメインによって調節されるヒスチジンキナーゼは原核生物に一般的であり、さまざまな基本的生理過程を制御しています。同様の調節キナーゼは真核生物ではまれであり、これまで哺乳類では存在しませんでした。PASキナーゼ（PASK）は、酵母、ショウジョウバエ、哺乳類に見られる進化的に保存された遺伝子産物です。PASKのアミノ酸配列は2つのPASドメインを指定し、その後に典型的なセリン/スレオニンキナーゼドメインが続くことから、これが哺乳類で最初のPASドメインによって調節されるプロテインキナーゼである可能性を示しています。

図1. PASKのタンパク質構造。

イントロダクション

PASドメインは、すべての生物界に存在する小さな調節モジュールです。ほとんどの原核生物のPASドメインは、二成分系のセンサーモジュールとして機能します。これらの二成分系の最も特徴的な例の一つが、根粒菌のFixL/FixJ経路です。このシステムは、酸素濃度を測定し、窒素固定に必要な産物遺伝子の転写を指示することで、窒素固定と酸素濃度を結びつけます。このメカニズムは、FixLタンパク質の単一PASドメインが付随するヘム基を介して酸素レベルを感知し、このシグナルをPASドメイン表面の立体構造変化に結びつける能力に依存しています。FixL PASドメインの立体構造は、その伝達ヒスチジンキナーゼの活性を制御し、おそらく酸素結合状態と嫌気状態でPASドメイン/キナーゼドメイン相互作用を異なる方法で調節することによって達成されます。ヒスチジンキナーゼは、嫌気条件下でのみ一連のリン酸転移反応を触媒し、最終的に転写因子FixJのリン酸化と活性化をもたらします。リン酸化FixJは、その後、窒素固定に不可欠な多くの遺伝子の転写を活性化することができます。PASドメインを含む他の多くの二成分系が原核生物で発見されています。これらのシステムのほとんどはFixL/FixJと類似したメカニズムを利用し、特定の刺激の制御下でPASドメインの立体構造を変化させることで、相同ヒスチジンキナーゼの活性を調節し、特定の細胞応答を制御していると推測されています。

調節

PASKシグナルがエネルギー利用を調節する主な方法は、古典的なC末端セリン/スレオニンキナーゼドメインによって触媒されるタンパク質基質のリン酸化であることはほぼ確実です。対照的に、PASKが細胞の代謝状態を感知するメカニズムは不明ですが、そのN末端PASドメインに関連している可能性があります。PASドメインは、光、酸素、酸化還元状態、さまざまな代謝物など、さまざまな細胞内シグナルのセンサーモジュールとして機能します。この感知機能と連携して、PASドメインは付随する機能ドメインを調節することで適切な細胞応答を引き起こします。他のPASドメインと同様に、PASK PASドメインのNMRベースの構造研究により、特定の低分子と結合できることが示されています。PASKのPASドメインは、キナーゼドメインの触媒活性を直接または間接的に結合し、阻害することもできます。これらのデータとPASドメイン研究の他の先行例は、細胞内PASドメインリガンドがPASドメイン-キナーゼドメイン相互作用を調節することによってPASKキナーゼ活性を制御するという仮説を支持しています。ほとんどのプロテインキナーゼは、キナーゼドメインの活性化ループ内のセリン、スレオニン、またはチロシン残基のリン酸化を必要とし、完全な活性化を達成します。

図2. PASKのキナーゼドメインの結晶構造。（Chintan K; et al. 2010）

参考文献：

1. Chintan K; 他．活性化ループのリン酸化がない場合におけるPASドメイン制御型キナーゼ（PASK）活性化の構造的基盤．J. Biol. Chem. 2010, 285:41034-41043．
2. Rutter J; 他．PASキナーゼ：進化的に保存されたPASドメイン制御型セリン/スレオニンキナーゼ．Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98 (16): 8991–6．