酵素阻害剤の構造–活性相関（SAR）解析

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Structure–Activity Relationship（SAR）解析は、酵素阻害剤開発における重要な要素であり、分子構造と阻害活性、特異性、作用機序との相関を科学的に明らかにする枠組みを提供します。計算機スクリーニング、実験的検証、指向性進化によって有望な候補が特定されますが、構造修飾が活性に与える影響を理解することは合理的な最適化に不可欠です。Creative Enzymesでは、酵素アッセイ、機構研究、計算モデリングから得られる定量データを統合し、酵素阻害剤のSAR解析サービスを提供しています。本解析はリード最適化を支援し、治療用または産業用アプリケーションにおいて有効性、選択性、安定性を高める化学修飾の指針となります。

SAR解析の理解

Structure–Activity Relationship（SAR）解析は、医薬化学における基本的な手法であり、分子の化学構造の修飾が特定酵素ターゲットに対する生物活性にどのように影響するかを体系的に調査します。

酵素阻害剤の開発は、仮想スクリーニングによるヒット化合物の特定、実験的検証による活性の確認、指向性進化による性質の改良、そしてSAR解析による構造的知見の抽出という段階的な流れで進行します。

Structure–Activity Relationship (SAR) analysis of enzyme inhibitors 図1. 新規NEK4阻害剤の発見に向けた構造–活性相関（SAR）研究の一例。（Elsocht et al., 2021）

SAR解析は阻害剤設計における基本的な疑問に答えます：

どの化学基や分子スキャフォールドがターゲット結合に最も寄与しているか？
置換や修飾は活性、選択性、オフターゲット効果にどのように影響するか？
どの構造要素が阻害剤の安定性やバイオアベイラビリティを制御しているか？
構造的知見をどのように合理的な最適化に活用し、望ましい薬理学的または産業的特性を実現できるか？

分子構造と観察された活性を体系的に結びつけることで、SAR解析は阻害剤開発における試行錯誤を減らし、リード最適化を加速し、高い有効性と特異性を持つ化合物の創出可能性を高めます。

SAR解析で提供する内容

Creative Enzymesは、実験データと計算ツールを統合した包括的なSAR解析プラットフォームを提供し、合理的な阻害剤設計を支援します。当社のサービスは以下を含みます：

実験データと計算データの統合：IC₅₀、K_i、速度論的パラメータ、結合親和性、機構的知見と分子モデリングの統合
分子特徴マッピング：阻害活性に重要な構造モチーフ、官能基、スキャフォールド要素の特定
最適化ガイダンス：活性、選択性、安定性を高める可能性のある構造修飾の提案
構造ベースの仮説生成：合成前に提案化学修飾の活性予測
反復開発サポート：合成・試験・SAR改良のサイクルを繰り返し、最適化阻害剤候補に収束

この統合的アプローチにより、クライアントは化学合成や戦略的開発判断に役立つ詳細な構造–活性相関の理解を得ることができます。

当社のアプローチ

従来型SAR探索

アナログ合成：特定分子部位での置換基の系統的変化
バイオアイソステリック置換：類似した物理化学的性質を持つ官能基の置換（例：カルボキシレートとテトラゾール）
スキャフォールドホッピング：主要な相互作用モチーフを維持する新規コア構造の特定

定量的SAR（QSAR）

Hansch解析：活性と疎水性（π）、電子性（σ）、立体性（Es）パラメータの関連付け
3D-QSAR：空間的・静電場を取り入れたCoMFA（Comparative Molecular Field Analysis）、CoMSIA（Comparative Molecular Similarity Indices Analysis）などの先進技術

サービスワークフロー

Workflow of Creative Enzymes' SAR analysis service for enzyme inhibitors

当社チームへお問い合わせ

Creative Enzymesを選ぶ理由

包括的な構造的知見

分子特徴と酵素活性の詳細な相関が合理的な阻害剤設計を支援します。

多様なデータタイプの統合

速度論的、機構的、計算データを組み合わせ、全体像を把握します。

合理的な最適化ガイダンス

予測的SAR解析により、標的化学修飾を可能にし、試行錯誤的な合成を削減します。

反復開発サポート

SAR結果が次の合成・試験・進化サイクルに活用されます。

特定ターゲットへのカスタマイズ

特定酵素クラス、阻害剤タイプ、用途に合わせた解析を実施します。

実用的なレポート

明確かつ詳細なアウトプットで治療・産業開発プロジェクトの意思決定を支援します。

ケーススタディと実世界での応用

ケース1：AvapritinibベースのSAR研究がKITおよびPDGFRAの結合ポケットを解明

AvapritinibはD842V変異型消化管間質腫瘍（GIST）に対して初めて承認された選択的阻害剤であり、NAVIGATOR試験で90%以上の奏効率を達成しました。しかし、耐性変異や神経認知系副作用により治療失敗となることが多く、患者の選択肢は限られています。次世代治療法の開発のため、研究者らはAvapritinibが野生型および変異型PDGFRAおよびKITに結合した結晶構造を解明し、その結合様式と新規Gαポケットを明らかにしました。この知見を活用し、新たなAvapritinib誘導体が設計・特性評価され、主要なファーマコフォア特徴が定義され、耐性克服と血液脳関門通過性低減を目指しました。

Avapritinib SAR study reveals novel binding pocket in KIT and PDGFRA 図2. KITおよびPDGFRAに結合したタイプIおよびII阻害剤の結晶構造。（a）タイプII阻害剤イマチニブ（1T46）、スニチニブ（3G0E）、リプレチニブ誘導体（6MOB）とのDFG-out構造。（b）GIST承認阻害剤の2次元構造。（c, f）不活性DFG-out（c）と活性DFG-in（f）の模式図。PDGFRA D842V変異が活性状態を促進する様子。（d）PDGFRA-T674IとAvapritinibのDFG-in共結晶構造（8PQH）。（e）AvapritinibとGαポケットの相互作用。（Teuber et al., 2024）

ケース2：S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ非基質型共有結合阻害剤のSAR解析

標的型共有結合阻害剤（TCI）の復活によりいくつかの成功した医薬品が生まれましたが、複雑なスキャフォールド–ワーヘッド相互作用のため反応性予測は依然として大きな課題です。これに対処するため、研究者らはSCARdockプロトコルを拡張し、量子化学に基づくワーヘッド反応性計算と非共有結合ドッキングスコア、順位、結合原子間距離を統合しました。この手法はS-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（AdoMetDC）の共有結合阻害剤と非共有結合阻害剤を正確に識別し、12種の新規共有結合阻害剤（ヒット率70%）の発見につながりました。構造–活性相関解析により主要な相互作用寄与が明らかとなり、SCARdockはTCI創薬と合理的阻害剤設計を加速する効率的かつコスト効果の高いプロトコルとなりました。

表1. 同定されたAdoMetDC共有結合阻害剤の構造と実験データ。（Ai et al., 2025）

Novel inhibitors uncover new structure–activity relationship patterns

SAR解析サービスに関するFAQ

Q: SAR研究ではどのような構造的特徴が解析されますか？

A: スキャフォールド、官能基、立体化学、電子的性質、置換基を解析し、活性・選択性・安定性に重要な要素を特定します。
Q: 実験データと計算データはどのように統合されますか？

A: SAR解析では、酵素活性指標、速度論的パラメータ、結合親和性を分子モデリングやケモインフォマティクスと組み合わせ、予測的な構造–活性マップを作成します。
Q: SAR解析は化学修飾の指針となりますか？

A: はい。当社の解析は、活性・選択性・安定性を高めると予測される修飾を特定し、合理的な阻害剤最適化のための実用的なガイダンスを提供します。
Q: SAR解析はすべての阻害剤タイプに適用できますか？

A: 当社プラットフォームは、競合的、非競合的、不競合的、アロステリック阻害剤を含む、小分子、ペプチドミメティクス、その他特殊スキャフォールドに対応しています。
Q: SAR解析は反復開発をどのように支援しますか？

A: SAR知見は合成・試験の各ラウンドに活用され、阻害剤特性の体系的な改良とリード最適化の加速を可能にします。
Q: SAR解析は産業用または治療用条件に合わせてカスタマイズできますか？

A: はい。治療用途には生理学的条件下、産業用酵素にはプロセス関連条件下で阻害剤を評価し、構造的知見が目的に直接適用できるようにします。

参考文献：

Ai Y, Xu S, Zhang Y, Liu Z, Liu S. High-efficiency discovery and structure–activity-relationship analysis of nonsubstrate-based covalent inhibitors of s -adenosylmethionine decarboxylase. J Med Chem. 2025;68(15):15483-15494. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c03191
Elsocht M, Giron P, Maes L, et al. Structure–activity relationship (SAR) study of Spautin-1 to entail the discovery of novel NEK4 inhibitors. IJMS. 2021;22(2):635. doi:10.3390/ijms22020635
Teuber A, Schulz T, Fletcher BS, et al. Avapritinib-based SAR studies unveil a binding pocket in KIT and PDGFRA. Nat Commun. 2024;15(1):63. doi:10.1038/s41467-023-44376-8

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