トロンビン

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トロンビンは白色からオフホワイトの非結晶性物質で、一般的には凍結乾燥粉末です。トロンビン止血剤は、臨床的には主に小血管、毛細血管、出血を止めるのが難しい固体臓器の出血を止めるために使用されます；外傷、手術、口腔、耳、鼻、喉、泌尿器、火傷、整形外科、神経外科、眼科、産科および婦人科、消化管の手術における出血の止血に使用されます。トロンビンは血液凝固プロセスの最終段階に直接作用し、血漿中の可溶性フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換することを促進し、迅速な止血の目的を達成します。また、上皮細胞の有糸分裂を促進し、創傷治癒を加速することもできます。これは速効性の局所止血剤です。トロンビンは、小血管、毛細血管、固体臓器の出血や、出血を止めるのが難しい他の種類の出血に適しています。

図1. トロンビンの構造。

作用機序

凝固経路におけるトロンビンの役割は、因子XIをXIaに、VIIIをVillaに、VをVaに、フィブリノーゲンをフィブリンに、XIIIをXIIIaに変換することです。因子XIIIaは、フィブリン中のリジンとグルタミン残基の間に共有結合を形成する触媒であるトランスグルタミナーゼです。この共有結合はフィブリン血栓の安定性を高めます。トロンビンはトロンボモジュリンと相互作用します。凝固カスケードの活動の一部として、トロンビンは血小板細胞膜上のプロテアーゼ活性化受容体を活性化することによって、血小板の活性化と凝集を促進します。

出所

トロンビンは、プロトロンビンの2つの部位で凝固因子X（Xa）の酵素的加水分解によって生成されます。活性化因子V（Va）と呼ばれるプロトロンビナーゼ複合体と結合することにより、因子Xaの活性が大幅に強化されます。プロトロンビンは肝臓で生成され、分子のN末端にある10-12個のグルタミン酸をγ-カルボキシグルタミン酸（Gla）に変換するビタミンK依存反応で共翻訳的に修飾されます。[11] カルシウムの存在下で、Gla残基はプロトロンビンとリン脂質二重層との結合を促進します。ビタミンK欠乏症や抗凝固薬ワルファリンの服用は、γ-カルボキシグルタミン酸残基の生成を抑制し、凝固カスケードの活性化を遅延させる可能性があります。

臨床的意義

プロトロンビンの活性化は、凝固の生理学および病理学において不可欠です。トロンビンは効果的な血管収縮剤および細胞増殖因子であり、くも膜下出血後の血管痙攣の主要因です。破裂した脳動脈瘤からの血液は脳動脈の周りで凝固し、トロンビンを放出します。これにより血管が急激かつ長期間狭くなり、脳虚血や梗塞（脳卒中）を引き起こす可能性があります。血栓形成の動的プロセスにおいて重要な役割を果たすだけでなく、トロンビンは明らかな促炎症特性を持ち、動脈硬化の発症と進展に影響を与える可能性があります。トロンビンは血栓の生理学に関連しています。その存在は血栓の存在を示します。2013年には、マウスにおけるトロンビンの存在を検出するシステムが開発されました。これは、「レポータ化学物質」に付着したペプチドコーティングされた酸化鉄を組み込んでいます。ペプチドがトロンビン分子に結合すると、レポートが放出され、尿中に現れ、検出可能になります。

応用

• 研究ツール

その高いプロテオリティック特異性により、トロンビンは貴重な生化学的ツールです。融合タンパク質が精製された後、トロンビンは切断部位でアルギニンとグリシン残基の間を選択的に切断するために使用でき、ターゲットタンパク質から高い特異性で精製タグを効果的に除去します。

• 医療

プロトロンビン複合体濃縮物および新鮮凍結血漿は、プロトロンビンが豊富な凝固因子製剤であり、プロトロンビン欠損（通常は薬物によって引き起こされる）を修正するために使用できます。適応症には、ワルファリンによって引き起こされる難治性出血が含まれます。プロトロンビンの操作は、ほとんどの抗凝固薬の作用機序にとって重要です。ワルファリンおよび関連薬は、プロトロンビンを含むさまざまな凝固因子のビタミンK依存性カルボキシル化を抑制します。ヘパリンは、抗トロンビンのトロンビン（および因子Xa）に対する親和性を高めることができます。直接トロンビン阻害剤は、トロンビンの活性部位に結合することによってトロンビンを直接阻害する新しい薬です。