ヒアルロン酸シンターゼ

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ヒアルロン酸シンターゼ（HAS）は、細胞膜上に存在し、ヒアルロン酸（HA）合成の過程で特異的に作用する酵素の一種です。1993年、DeAngelisは、トランスポゾン変異法を用いて、A群溶連菌から最初のHASをクローニングし、spHAS（S.pyogenesHAS）と名付けました。これにより、異なる源からのHASを発現させる人間の研究の序章が開かれました。1996年、アメリカの4つの研究所がほぼ同時に真核生物のHAS-cDNAを確認し、人間のHAS遺伝子が3つのアイソザイム（HAS1、HAS2、HAS3）をコードする多遺伝子ファミリーであることを確認しました。真核生物のHASの段階的な研究は、HAの生合成を大いに促進しました。現在、一部の哺乳類細胞や真核細胞では、単一のHASタンパク質を介したHAの合成が現実のものとなっています。現在、HAはHASによって触媒された合成の産物であり、その製剤は臨床実践で広く使用されています。しかし、人間のHA合成において重要な役割を果たす酵素HASは、その生物学的機能と臨床応用の両方において新たな研究と応用の段階に入ったばかりです。

図1. ヒアルロン酸シンターゼのタンパク質構造。

生物学的活性

異なる発達段階におけるHASの発現。科学者たちは、自然発生的な変異法、遺伝子組換え技術、遺伝子ノックアウト技術を用いて、人間の体の異なる発達段階におけるHASの発現を研究し、異なるHASがHA合成の過程で異なる役割を果たすことを発見しました。HAS1は生涯を通じて発現します。さまざまな細胞で触媒される高分子量HAのレベルは非常に低いですが、体の正常な機能を維持するために不可欠です。HAS2は胚発生段階で顕著に発現します。触媒される高分子量HAは、組織構造と体液バランスを維持する上で重要な役割を果たし、体組織の拡張と成長において大きな意義があります。HAS3は、後期胚および成人の多くの組織で発現します。細胞の周囲のマトリックスで自発的に使用され、細胞表面のHA受容体に結合してシグナルカスケードを刺激し、さまざまな細胞内生理的効果を生じることができます。

臨床応用

製薬分野におけるHAの応用は上昇傾向にあります。HA合成のためのキ酵素として、HASは広く注目を集めています。

• HASによって合成されたHAは、人間の生命活動において極めて重要なHAの供給源です。組織構造と体液バランスを維持する機能があり、組織の拡張と成長の過程で重要な役割を果たします。HAはまた、薬剤の活性を高めるのを助け、その薬剤キャリア効果を発揮し、広範な応用の見通しがあります。
• 創傷修復プロセスに参加する。
• HASによって合成されたHAは、軟部組織、軟骨組織、骨組織の損傷の修復を促進することができるため、火傷の治療や骨損傷の修復において広範な医療の見通しがあります。
• ドライアイ疾患、関節機能障害、出生後の他の骨疾患および免疫関連機能障害の治療。
• HASはHAの動的合成を調節できる、細胞移動を制御し、リン酸上皮細胞を修復します。HAS遺伝子を用いた病気治療の臨床的試みが行われています。病理学的条件下では、HASのmRNAレベルを調整することによってHAの合成が抑制され、細胞外マトリックスのバランスを維持し、HA合成の不足によって引き起こされる細胞内および細胞外の浸透圧の変化を調節します。

癌転移における役割

• HASは癌転移のすべての段階で役割を果たすことができます。抗接着HAを生成することによって、HASは腫瘍細胞を原発腫瘍塊から解放することができます。血管浸潤または滲出の過程において、HASによって生成されたHAとCD44やRHAMMなどの受容体との相互作用が細胞の変化を促進し、癌細胞が血管やリンパ系に浸潤できるようにします。これらの系を移動する際、HASによって生成されたHAは癌細胞を物理的損傷から保護します。最終的に、転移性疾患の形成において、HASはHAを生成し、癌細胞が二次サイトの自然細胞と相互作用し、自ら腫瘍を生成します。