ヒアルロン酸合成酵素

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ヒアルロン酸合成酵素（HAS）は、細胞膜上に存在し、ヒアルロン酸（HA）合成過程において特異的に作用する酵素の一種である。1993年、DeAngelisはトランスポゾン変異法を用いてA群レンサ球菌由来の最初のHASのクローニングに成功し、spHAS（S. pyogenes HAS）と命名した。これにより、異なる由来および機能を有するHASの発現に関する研究の端緒が開かれた。1996年には米国の4研究室がほぼ同時に真核生物のHAS-cDNAを同定し、ヒトHAS遺伝子が多遺伝子ファミリーであり、HAS1、HAS2、HAS3の3つのアイソザイムをコードすることが確認された。真核生物HASに関する段階的な研究は、HAの生合成を大きく促進した。現在では、一部の哺乳類細胞および一部の真核細胞において、単一のHASタンパク質によるHA合成が実現している。現時点でHAはHASの触媒作用により合成される産物であり、その製剤は臨床現場で広く使用されている。しかし、ヒトHA合成において中核的役割を担う酵素HASは、生物学的機能および臨床応用の両面で、研究・応用が新たな段階に入ったばかりである。

図1．ヒアルロン酸合成酵素のタンパク質構造。

生物学的活性

発生段階におけるHASの発現。研究者らは、自然発生変異法、トランスジェニック技術、遺伝子ノックアウト技術を用いて、ヒトの各発生段階におけるHASの発現を検討し、各HASがHA合成過程において異なる役割を担うことを見出した。HAS1は生涯を通じて発現する。各種細胞において同酵素が触媒する高分子量HAの産生量は非常に低いものの、生体の恒常的機能維持に必須である。HAS2は胚発生期に顕著に発現する。同酵素が触媒する高分子量HAは、組織構造の維持および体液バランスの保持に重要な役割を果たし、組織の拡張および成長において極めて重要である。HAS3は胚後期および成人の多くの組織で発現する。細胞周囲のマトリックスに自発的に利用され得るほか、細胞表面のHA受容体に結合してシグナルカスケードを誘導し、多様な細胞内生理作用を惹起する。

臨床応用

薬学領域におけるHAの応用は拡大基調にある。HA合成の鍵酵素であるHASは、広範な注目を集めている。

• HASにより合成されるHAは、ヒトの生命活動における極めて重要なHA供給源である。組織構造および体液バランスを維持する機能を有し、組織の拡張・成長過程において重要な役割を果たす。さらに、HAは薬物活性の増強を補助し得ることから、ドラッグデリバリー担体としての効果を発揮し、幅広い応用可能性を有する。
• 創傷修復過程への関与。
• HASにより合成されるHAは、軟部組織、軟骨組織、骨組織の損傷修復を促進し得るため、熱傷治療および骨損傷修復において広い医療的展望を有する。
• ドライアイ疾患、関節機能障害、その他の骨疾患、ならびに出生後の免疫関連機能障害の治療。
• HASはHAの動的合成を調節し、細胞遊走を制御し、リン酸化上皮細胞を修復し得る。疾患治療にHAS遺伝子を用いる臨床的試みも行われている。病的条件下では、HASのmRNAレベルを調整することでHA合成を抑制し、細胞外マトリックスの恒常性を維持するとともに、HA合成不足に起因する細胞内外の浸透圧変動を調節する。

がん転移における役割

• HASは、がん転移の全段階に関与し得る。抗接着性HAを産生することにより、HASは腫瘍細胞を原発腫瘍塊から遊離させる。血管内浸潤または血管外漏出の過程では、HASが産生するHAがCD44やRHAMMなどの受容体と相互作用することで細胞変化を促進し、がん細胞が血管またはリンパ系へ侵入することを可能にする。これらの系内を移動する際には、HASが産生するHAが物理的損傷からがん細胞を保護する。最終的に転移巣形成において、HASはHAを産生し、がん細胞が二次部位の正常細胞と相互作用して腫瘍を自律的に形成する。