HSV-1 TK

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概要

哺乳類細胞には存在しない酵素が、いくつかのウイルス、細菌、または真菌に存在し、これらの酵素は無毒または低毒の前駆体薬を高毒性の薬に変換する触媒として機能します。ヒト細胞は前駆体薬を触媒する酵素系を欠いているため、前駆体薬は自殺遺伝子（すなわち、薬剤感受性遺伝子）を導入された腫瘍細胞でのみ活性化され、正常細胞に損傷を与えることはありません。自殺遺伝子治療は、そのような遺伝子を腫瘍細胞に移植し、前駆体薬に対して代謝的に感受性を持たせることです。自殺遺伝子が腫瘍細胞に移植されると、前駆体薬の患者治療に対する毒性は、変換された細胞とその微小環境に限定され、重大な全身毒性はありません。さらに、自殺遺伝子は、導入されていない腫瘍細胞を隣接する導入細胞を通じてバイスタンダー効果で殺すことができます。バイスタンダー効果は、ギャップジャンクションや細胞チャネルが多い腫瘍細胞でより顕著であることがわかりました。

自殺遺伝子

これまでに特定された主な自殺遺伝子には、ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSV-TK）遺伝子、シトシジンデアミナーゼ遺伝子、水痘帯状疱疹ウイルスチミジンキナーゼ遺伝子、大腸菌ニトロレダクターゼ遺伝子、大腸菌グアノシン-キサンチンリン酸リボシルトランスフェラーゼ遺伝子および大腸菌デオキシリボース遺伝子などがあります。最も研究されている遺伝子はHSV-TK遺伝子です。

HSV-TK

HSV-TK、ヘルペスウイルスチミジンキナーゼは、腫瘍遺伝子治療研究で一般的に使用される自殺遺伝子です。ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSV-TK）遺伝子は、HSV-TKやCD遺伝子のような特定の酵素タンパク質遺伝子が、無毒または低毒の前駆体薬を腫瘍細胞を殺す強力な細胞毒性物質に変換できる酵素タンパク質をコードするため機能します。これらの遺伝子は自殺遺伝子とも呼ばれています。

抗ウイルス薬

ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼは、チミジンキナーゼのサブファミリーです。これはヘルペスウイルスに感染した細胞に存在し、ヘルペスウイルス感染に対するさまざまな抗ウイルス薬を活性化するために使用され、したがって感染した細胞のみを標的とする治療に特にターゲットされています。

そのような抗ウイルス薬には以下が含まれます:

• グアニンのプリン類似体: アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、バキロビル、バルガンシクロビル
• アデノシン
• ウリジンのピリミジン類似体: イドキシウリジン、トリフルリジン
• ブロモビジン

ヘルペスウイルスにおけるチミジンキナーゼをコードする遺伝子の変異は、アシクロビルに対するウイルス耐性を付与する可能性があります。この場合に利用可能な代替薬には、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビルなどの他のグアニン類似体が含まれます。

自殺遺伝子媒介の標的腫瘍治療

HSV-TK遺伝子によってコードされるチミジンキナーゼは、チミジンだけでなく、細胞内キナーゼによってリン酸化できないさまざまなヌクレオシド類似体、例えばアシクログアノシンやウリジン誘導体もリン酸化します。アシクログアノシンやウリジン誘導体は、チミジンキナーゼによってモノリン酸にリン酸化され、その後細胞内キナーゼによってジリン酸およびトリリン酸にリン酸化され、DNAポリメラーゼを阻害し、したがって細胞のDNA合成をブロックします。HSV-TK遺伝子は自殺遺伝子として腫瘍に導入され、アシクログアノシンまたはウリジン誘導体は腫瘍の治療に使用できます。研究により、HSV-TK遺伝子が前立腺癌、卵巣癌、メラノーマなどを効果的に治療できることが示されています。

マーカー基質

一般的に、HSV-TKマーカー基質はさまざまな細胞膜輸送体、特にペプチド輸送体を介して細胞に入ると受け入れられており、したがってHSV-TKマーカー基質の標的細胞への侵入は、酵素活性だけでなく細胞膜輸送活性も反映しています。理想的なHSV-TKマーカーマトリックスをプローブとして選択し、特定のベクターを選ぶことで、遺伝子標的治療の目標を達成し、視覚化によって遺伝子発現と治療効果をモニタリングすることが可能です。