GPDH

グリセロール-3-リン酸脱水素酵素（GPDH）は、解糖系からジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）をグリセロール3-リン酸に還元する反応を可逆的に触媒する酵素であり、脂質生合成に重要です。GPDHは以前、アルファグリセロール-3-リン酸脱水素酵素（alphaGPDH）およびグリセロールリン酸脱水素酵素と呼ばれていました。GPDHは、藻類や高等植物において、基質としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）とDHAPに特異的に反応することから、DHAP還元酵素とも呼ばれています。GPDHは、炭水化物代謝と脂質代謝の主なリンクとして機能し、ミトコンドリア内の電子伝達系にも重要な貢献をしています。

構造

グリセロール-3-リン酸脱水素酵素は、N末端ドメインがNAD結合に関与し、C末端が基質結合断片として機能する2つのタンパク質ドメインを含んでいます。しかし、ダイマーおよびテトラマーの界面残基は、グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素（GAPDH）-RNA結合に関連しており、GAPDHはRNA結合および/または安定性の調節を含むいくつかのムーンライティング活性を示します。

GPDHの変異体

GPDHには2つの形態があります：GPD1およびGPD2。

a. GPD1

細胞質グリセロール-3-リン酸脱水素酵素（GPD1）は2つのサブユニットから構成され、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール-3-リン酸に還元するNAD⁺-依存性酵素です。同時に、次の反応でNADHがNAD⁺に酸化されます。その結果、さらなる代謝活性のためにNAD⁺が再生されます。

図1. GPD1反応メカニズム。

b. GPD2

ミトコンドリアグリセロール-3-リン酸脱水素酵素（GPD2）は4つの同一サブユニットから構成され、グリセロール-3-リン酸をジヒドロキシアセトンリン酸に不可逆的に酸化することができます。同時に、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）から2つの電子が電子伝達系に移動します。

研究によると、GPDHはpH変化の影響をほとんど受けないことが示されています。GPD1およびGPD2の活性は特定のpH条件下では低下します。高塩濃度はグリセロールの蓄積を引き起こし、GPD2よりもGPD1の活性がより高く増加します。温度の変化はGPD1およびGPD2を支持しないようです。

図2. GPD2反応メカニズム。

グリセロール-3-リン酸シャトル

細胞質GPDHとミトコンドリアGPDHは協調して機能します。細胞質酵素による細胞質NADHの酸化は、ジヒドロキシアセトンリン酸からグリセロール-3-リン酸を生成します。内因性ミトコンドリア膜を通過すると、グリセロール-3-リン酸は、キノンを酸化剤として、FADを補因子として使用する別のアイソフォームのGPDHによって酸化されることができます。したがって、エネルギーの純損失が発生し、ATPの1分子に相当します。これらの酵素の相乗的な作用により、NAD⁺/NADH比が安定に保たれ、代謝の継続的な運用が可能になります。

反応

NAD⁺/NADH補酵素カップは、電子を1つの代謝還元反応から別の反応に輸送する電子貯蔵庫であり、そのほとんどはミトコンドリアで発生します。さらなる使用のためにNAD⁺を再生するためには、細胞質に存在するNADHを再酸化する必要があります。ミトコンドリア内膜はNADHとNAD⁺の両方に対して不透過性であるため、細胞質とミトコンドリアマトリックスの間で自由に交換することはできません。グリセロール-3-リン酸は、2つの形態のGPDHを使用してこの還元当量を膜を越えて輸送するための重要なツールです。ミトコンドリア内空間または細胞質に位置する細胞質GPDH（GPD1）は、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール-3-リン酸に還元する反応を触媒することができます。共同で、細胞質から遠く離れた内因性ミトコンドリア膜の外側表面に埋め込まれたミトコンドリアGPDH（GPD2）は、グリセロール-3-リン酸をジヒドロキシアセトンリン酸に酸化する反応を加速します。細胞質（可溶性）およびミトコンドリアGPDHによって触媒される反応は以下の通りです。

図3. GPD1およびGPD2によって触媒される結合反応。(Kota V; et al. 2010)

代謝機能

GPDHは脂質生合成において非常に重要です。GPDHは、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール3-リン酸に還元することによって、グリセロール3-リン酸をグリセロールに迅速に脱リン酸化することを可能にします。さらに、GPDHは内因性ミトコンドリア膜を越えたレドックスポテンシャルを維持することに関与する酵素の1つです。

疾患における役割

GDPHの基本的な役割は、NAD⁺/NADHポテンシャルと脂質代謝を維持することであり、GDPHは肥満などの脂質不均衡疾患に寄与します。特にGPD2のGPDH活性の増加は、グリセロールの生産増加をもたらす可能性があります。グリセロールの豊富さは、細胞レベルでのトリグリセリドの蓄積の増加を容易に引き起こし、脂肪の蓄積を伴う脂肪組織の形成傾向を示します。GPDHはまた、ブルガダ症候群にも関与しています。GPD1をコードする遺伝子の変異は、電子伝達系の欠陥を引き起こす可能性があります。この細胞内のNAD⁺/NADHレベルとの対立は、心臓のナトリウムイオンチャネルの調節における欠陥を引き起こすと考えられ、乳児期に致命的な不整脈を引き起こす可能性があります。

参考文献