GPDH

グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GPDH）は、解糖系経路のジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）を脂質生合成に重要なグリセロール-3-リン酸へ可逆的に還元する反応を触媒する酵素である。GPDHは従来、α-グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（αGPDH）およびグリセロールリン酸デヒドロゲナーゼとも呼称されてきた。藻類および高等植物では、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）とDHAPを基質として特異的に反応することから、DHAPレダクターゼとも称される。GPDHは糖質代謝と脂質代謝を結ぶ主要な連結因子として機能し、さらにミトコンドリアにおける電子伝達系にも顕著に寄与する。

構造

グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼは2つのタンパク質ドメインから構成され、N末端ドメインはNAD結合を担い、C末端は基質結合フラグメントとして機能する。しかし、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）は、RNA結合および／または安定性の調節を含む複数のムーンライティング機能を示すことから、二量体および四量体の界面残基はGAPDH-RNA結合に関連している。

GPDHのバリアント

GPDHには2つの形態がある：GPD1およびGPD2。

a. GPD1

細胞質グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GPD1）は2つのサブユニットからなり、NAD⁺依存性酵素としてジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール-3-リン酸へ還元する。同時に、以下の反応によりNADHはNAD⁺へ酸化される。その結果、NAD⁺が再生され、さらなる代謝活動に供される。

図1. GPD1の反応機構。

b. GPD2

ミトコンドリア型グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GPD2）は同一の4サブユニットから構成され、グリセロール-3-リン酸をジヒドロキシアセトンリン酸へ不可逆的に酸化する反応を触媒できる。これに伴い、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）からの2電子が電子伝達系へ移送される。

研究により、GPDHは概してpH変化の影響を受けにくいことが示されている。GPD1およびGPD2の活性は、特定のpH条件下では低下する。高塩濃度はグリセロールの蓄積をもたらし、その結果、GPD2よりもGPD1活性の増加が大きくなる。温度変化はGPD1およびGPD2を支持しないように見受けられる。

図2. GPD2の反応機構。

グリセロール-3-リン酸シャトル

細胞質GPDHとミトコンドリアGPDHは協調して機能する。細胞質酵素による細胞質NADHの酸化により、ジヒドロキシアセトンリン酸からグリセロール-3-リン酸が生成される。内ミトコンドリア膜を介して移動した後、グリセロール-3-リン酸は、酸化剤としてキノン、補因子としてFADを用いる別のGPDHアイソフォームにより酸化され得る。これにより、ATP 1分子に相当する正味のエネルギー損失が生じる。これら酵素の協働作用によりNAD⁺/NADH比が安定に維持され、代謝が継続的に作動可能となる。

反応

NAD⁺/NADHの補酵素対は電子リザーバーとして機能し、主としてミトコンドリアで起こる代謝性酸化還元反応間で電子を輸送する。NAD⁺を再生して再利用するためには、細胞質に存在するNADHを再酸化する必要がある。ミトコンドリア内膜はNADHおよびNAD⁺の双方に対して不透過性であるため、細胞質とミトコンドリアマトリックス間で自由に交換することはできない。グリセロール-3-リン酸は、GPDHの2形態を利用してこの還元当量を膜越しにシャトルするための重要な手段である。ミトコンドリア内腔または細胞質に局在する細胞質GPDH（GPD1）は、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール-3-リン酸へ還元する反応を触媒し得る。これと協調して、細胞質から離れた内ミトコンドリア膜の外表面に埋め込まれたミトコンドリアGPDH（GPD2）が、グリセロール-3-リン酸をジヒドロキシアセトンリン酸へ酸化する反応を促進する。可溶性の細胞質GPDHおよびミトコンドリアGPDHが触媒する反応を以下に示す。

図3. GPD1およびGPD2により触媒される共役反応。（Kota V; et al. 2010）

代謝機能

GPDHは脂質生合成において極めて重要である。GPDHは、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール-3-リン酸へ還元することで、グリセロール-3-リン酸からグリセロールへの迅速な脱リン酸化を可能にする。さらにGPDHは、内ミトコンドリア膜を介した酸化還元電位の維持に関与する酵素の一つである。

疾患における役割

NAD⁺/NADH電位および脂質代謝を維持するというGPDHの基本的役割により、GPDHは肥満などの脂質不均衡関連疾患に寄与し得る。GPDH活性、特にGPD2の亢進は、グリセロール産生の増加をもたらし得る。グリセロールが過剰になると、細胞レベルでトリグリセリド蓄積の増加が容易に誘発され、脂肪蓄積を伴う脂肪組織形成の傾向が高まり、肥満を助長する。GPDHはブルガダ症候群にも関与している。GPD1をコードする遺伝子の変異は電子伝達系の欠陥を誘発し得る。これにより細胞内のNAD⁺/NADHレベルとの不整合が生じ、心筋ナトリウムイオンチャネル調節の障害を来し、乳児期に致死性不整脈を引き起こし得ると考えられている。

参考文献