グルコース-6-リン酸脱水素酵素

グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD、G6PDH、EC 1.1.1.49）はペントースリン酸経路（PPP）の律速酵素であり、本経路における炭素フラックスを制御するとともに、還元型NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）の産生に関与する。G6PDにより生成されるNADPHは、細胞内における一部の生体高分子の生合成に必要な還元力を供給するだけでなく、還元型グルタチオン（GSH）の再生に必要な唯一の還元力でもある。したがって、G6PDは酸化ストレスに対する細胞の抵抗性において重要な役割を担う。

特性および由来

グルコース-6-リン酸脱水素酵素は1931年にウマ赤血球で見出された。1956年にはCarson らが、一部の個体における赤血球G6PD欠損が溶血の原因となることを報告し、以降G6PDに関する研究が進展した。G6PDの分子量は一般に113 kDaである。等電点は約4.6、至適pHは7.8である。G6PDは真核生物および原核生物に広く分布し、ペントースリン酸経路を介してプリン、ピリミジンおよび芳香族アミノ酸の合成に必要な水素供与体を供給する。

構造

これまでに、臨床的重症度が多様な150種類以上のヒトG6PD変異体が同定されている。ヒトG6PDは約978残基のアミノ酸から構成される。ヒトG6PDは、`Rossmann-fold'型の補酵素結合ドメインを有するNADP⁺結合部位と、二量体界面を形成するβ+αドメインを有する（図1）。ヒトG6PD四量体は222対称性を示す。四量体界面は小さく、相互作用は主として静電的である。構造NADP⁺は、G6PDのβ+αドメインにおいてC末端とβシートの間に結合することが示されている。

図1. ヒトG6PD_Canton二量体。Aサブユニットのヘリックスおよびシートストランドをそれぞれ赤および緑で示し、
G6PD_Canton構造で同定された各二次構造要素にラベルを付している。
（Kotaka, ら. 2005）

ペントースリン酸経路

ペントースリン酸経路は生物におけるグルコース代謝の重要な経路であり、とりわけ植物で顕著である。主な生理機能は、還元的生合成に必要なNADPHの供給に加え、核酸代謝に関与するリン酸ペントース、アミノ酸および脂肪酸の合成に必要な中間体を供給することである。

特に赤血球においては、ペントースリン酸経路がNADPHの唯一の供給源である。酸化障害に対する防御機構はG6PD活性に強く依存する。したがって、G6PD欠損症患者の赤血球は酸化ストレスに対して極めて脆弱である。生体の抗酸化システムは主としてカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼおよびグルタチオンから構成される。いずれの抗酸化システムも細胞生存に重要であるが、G6PDは特有の役割を担う。第一に、グルタチオン系およびチオレドキシン還元系は細胞内で重要な抗酸化機能を有し、NADPHは酸化型グルタチオンおよび酸化型チオレドキシンを還元型へ変換するための必須基質であるため、抗酸化作用に寄与する。第二に、カタラーゼは細胞内の重要な抗酸化酵素であり、過酸化水素を水と酸素に分解する。この反応自体はNADPHを必要としないが、カタラーゼには特異的なNADPH結合部位が存在する。NADPHはアロステリック効果を有し、その結合によりカタラーゼは活性化状態に維持される。細胞内NADPHの産生経路は他にも存在するものの、G6PDが最も重要な経路であることが示されており、抗酸化システムの正常な機能および細胞生存にとって極めて重要である。したがって、G6PD活性の低下およびNADPHレベルの低下は、これら抗酸化システムの正常機能に直接影響し、細胞および臓器障害を引き起こし得る。

また、植物細胞のレドックス恒常性の維持においても極めて重要な役割を果たす。ペントースリン酸経路におけるG6PDによる最初の不可逆的酸化反応は、主要な制御段階である（図2）。動物ではG6PDHはX染色体に連鎖しており、その欠損は赤血球代謝異常、網膜血管閉塞、ケトーシス等を引き起こし、重症例では生命を脅かす可能性がある。過剰発現はヒトにおける脂質代謝異常を惹起し得る一方、ショウジョウバエの寿命を延長し得ることが報告されている。植物では、本酵素のペントースリン酸経路における役割および想定される生理機能を解明するため、植物の成長・発達ならびに各種環境ストレスとの関連について多くの研究が行われている。

図2. 高等植物における生合成および抗酸化活性のためのPPPの律速段階としてのG6PDHの役割。
（Yu DQ, ら. 2012）

G6PDに関連する主な疾患

• 糖尿病

疫学データから、G6PD欠損が糖尿病のリスク因子となり得ることが示唆されている。一部の集団においてG6PD活性の系統的スクリーニングを実施した結果、一般集団と比較して糖尿病患者でG6PD欠損の発生率が高いことが明らかとなった。G6PD欠損症患者では糖尿病合併時に溶血リスクが増加することからも、G6PDが糖尿病の発症および進展において重要な役割を果たす可能性が示される。

• 白内障

現在における主要な失明原因の一つである白内障の病態には、酸化ストレスおよび浸透圧が関与すると考えられている。Chandrasena らは、高齢者白内障における還元型グルタチオン（GSH）およびG6PDのレベルが非白内障者と比較して有意に低いことを報告し、高齢者白内障のリスクがG6PDおよびGSHレベルの低下と関連することを示した。

• 膵島線維芽細胞

多くの研究により、膵島細胞は抗酸化酵素の発現が低いことから酸化障害に対して非常に感受性が高いことが示されている。高血糖によりROSが増加し、かつ膵島細胞自身の抗酸化酵素レベルが低いことにより、ROS蓄積の有害作用に対する感受性が亢進する。

• 腎臓

研究により、糖尿病患者では高血糖がさまざまな細胞種におけるROS蓄積の増加をもたらすことが示されている。高血糖はアデニル酸シクラーゼ活性を増強して環状アデノシン一リン酸（cAMP）を増加させ、これによりプロテインキナーゼA活性およびG6PDのリン酸化が亢進し、結果としてG6PD活性が抑制されNADPHが低下する。これが過剰なROS蓄積および酸化ストレスの増強につながる。

参考文献