FBP

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紹介

フルクトース1,6-ビスリン酸加水分解酵素（FBPase）は、糖新生における重要な酵素です。これは、2型糖尿病の治療のための潜在的な薬剤ターゲットです。このタンパク質は、FBPaseの活性が欠如している一部の癌細胞に関連する稀な遺伝性代謝疾患とも関連しています。FBPaseは解糖を促進し、ワールブルグ効果を助けます。したがって、酵素の阻害（糖尿病の治療のため）とその活性の回復（関連する癌のため）の両方に関心があります。哺乳類の酵素は四量体であり、フルクトース2,6-ビスリン酸によって競争的に阻害され、AMPによって負のアロステリック調節を受けます。このアロステリック調節は、AMP結合部位と酵素の活性部位間の情報伝達を必要とします。

構造

豚由来のフルクトース-1,6-ビスリン酸加水分解酵素の折りたたみは、イノシトール-1-リン酸加水分解酵素（IMPase）と同一であることが確認されました。イノシトールポリリン酸1-リン酸加水分解酵素（IPPase）、IMPaseおよびFBPaseは、金属イオンに結合し、触媒反応に関与することが示されている配列モチーフ（Asp-Pro-Ile/Leu-Asp-Gly/Ser-Thr/Ser）を共有しています。このモチーフは、遠縁の真菌、細菌および酵母のIMPaseホモログにも見られます。これらのタンパク質は、イノシトールシグナル伝達、糖新生、硫酸塩同化、そしておそらくキノン代謝を含む多様な代謝経路に関与する古代の構造的に保存されたファミリーを定義していると提案されています。

FBPaseと糖尿病

FBPaseの阻害は、2型糖尿病の潜在的な治療法として提案されています。この病気では、糖新生がグルコース過剰に寄与する重要な要因です。この過剰を減少させることで、血液および組織内の高グルコース濃度に関連する病理を軽減することができます。FBPaseは、その阻害が糖新生にのみ影響を与え、解糖には影響を与えないため、魅力的なターゲットです。さらに、酵素の自然な代謝調節の存在は、その活性を大幅に減少させることによってAMPの作用を模倣することが可能であることを示唆しています。したがって、薬剤発見の努力は、AMP結合部位を認識し、FBPaseの変容的阻害を誘導する分子を特定することに焦点を当てていますが、他のアデノシンヌクレオチド結合酵素とは相互作用しません。これらのいくつかは、細胞および動物モデルにおいて抗糖尿病特性を持つことが示されています。最近、広く使用されている2型糖尿病薬メトホルミンが、FBPaseの阻害を通じて（少なくとも部分的に）作用することが示されており、最も可能性が高いのはAMP結合部位との相互作用です。

FBPaseと腫瘍

FBP1の広範なダウンレギュレーションは腫瘍の進行を促進します。代謝の再プログラミングは、腫瘍の特徴の一つとして定義されています。FBP1は60年以上にわたり発見され、精製されており、多くの研究が、糖新生の律速酵素であるFBP1がいくつかの腫瘍の形成と進行に重要な役割を果たすことを報告しています。FBP1は、癌の潜在的なマーカーおよび予後マーカーとも見なされています。さらに、いくつかの研究は、FBP1の低レベルが低い癌生存率および高い再発率に関連していることを示しています。乳癌の脳転移などの特定の腫瘍では、FBP1がアップレギュレーションされていますが、そのメカニズムは明らかではありません。研究は、FBP2の発現が一般的に神経膠腫で減少し、FBP2の低発現が低い神経膠腫生存率に関連していることを示しています。FBP2の異所性発現は、AMPKシグナル伝達経路を活性化し、Akt-mTOR経路およびグルコース代謝を抑制し、アポトーシスを促進し、細胞増殖を抑制します。