FBP

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はじめに

フルクトース1,6-ビスホスファターゼ（FBPase）は糖新生における主要酵素であり、2型糖尿病治療の潜在的な創薬標的とされています。本タンパク質は、特定のがん細胞でFBPase活性が欠如し、その結果として解糖系が促進されワールブルグ効果が助長される、稀な遺伝性代謝疾患とも関連しています。したがって、酵素活性を阻害する（糖尿病治療）ことと、活性を回復させる（関連がん）ことの双方に関心が寄せられています。哺乳類の酵素は四量体で、フルクトース2,6-二リン酸により競合阻害され、AMPにより負のアロステリック制御を受けます。このアロステリック制御には、AMP結合部位と酵素の活性部位の間での情報伝達が必要です。

構造

ブタ由来フルクトース-1,6-ビスホスファターゼのフォールドは、イノシトール-1-ホスファターゼ（IMPase）と同一であることが示されています。イノシトール多リン酸1-ホスファターゼ（IPPase）、IMPaseおよびFBPaseは、金属イオン結合および触媒反応への関与が示されている配列モチーフ（Asp-Pro-Ile/Leu-Asp-Gly/Ser-Thr/Ser）を共有します。このモチーフは、系統的に遠縁の真菌、細菌および酵母のIMPaseホモログにも認められます。これらのタンパク質は、イノシトールシグナル伝達、糖新生、硫酸同化、ならびに（可能性として）キノン代謝を含む多様な代謝経路に関与する、古くから保存された構造ファミリーを規定するものと示唆されています。

FBPaseと糖尿病

FBPase阻害は、2型糖尿病に対する潜在的治療戦略として提唱されています。本疾患では糖新生がグルコース過剰の重要な要因であり、この過剰を低減することで、血液および組織における高グルコース濃度に伴う病態の軽減が期待されます。FBPaseは、その阻害が糖新生のみに影響し解糖系には影響しないため、魅力的な標的です。さらに、酵素には生理的な代謝調節機構が存在することから、AMPの作用を模倣して活性を有意に低下させることが可能であると考えられます。このため創薬研究では、AMP結合部位を認識してFBPaseのメタモルフィック阻害を誘導しつつ、他のアデノシンヌクレオチド結合酵素とは相互作用しない分子の同定に注力してきました。これらの一部は、細胞および動物モデルにおいて抗糖尿病作用を示すことが報告されています。近年、広く使用されている2型糖尿病治療薬メトホルミンが、少なくとも一部はFBPase阻害を介して作用し、その機序はAMP結合部位との相互作用による可能性が高いことが示されています。

FBPaseと腫瘍

FBP1の広範なダウンレギュレーションは腫瘍進展を促進します。代謝リプログラミングは腫瘍の代表的特徴の一つとして定義されています。FBP1は発見・精製から60年以上が経過しており、糖新生の律速酵素であるFBP1が複数の腫瘍の形成および進展に重要な役割を果たすことが、多くの研究で報告されています。FBP1は、がんの潜在的なバイオマーカーおよび予後マーカーとしても位置付けられています。さらに、複数の研究により、FBP1低値はがん生存率の低下および再発率の上昇と関連することが示されています。乳がんの脳転移など一部の特定腫瘍ではFBP1がアップレギュレーションされますが、その機序は明確ではありません。研究では、FBP2発現は一般に神経膠腫で低下しており、FBP2低発現は神経膠腫の生存率低下と関連することが示されています。FBP2の異所性発現はAMPKシグナル伝達経路を活性化し、Akt-mTOR経路およびグルコース代謝を抑制し、アポトーシスを促進するとともに細胞増殖を抑制します。