ジアフォラーゼ

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ジアフォラーゼまたはジヒドロリポイル脱水素酵素（EC 1.8.1.4）は、NADの還元型（NADH）を酸化することができるフラボプロテイン酵素です。このリポアミド脱水素酵素は、グリシン分解系およびα-ケト酸脱水素酵素複合体の成分です。ジアフォラーゼは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド補因子を含む反応を触媒する脱水素酵素の一種です。このクラスの酵素の特定の2つのメンバー、NADHジアフォラーゼとNADPHジアフォラーゼは、それぞれNADとNADPの還元型の脱水素化を担当しています。これらの酵素はすべての動物組織に自然に存在し、1939年にストラウブによって純粋な形で初めて抽出されました。

作用機序

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド化合物のファミリーの中で、2つのメンバー（NADとNADP）は水素化物受容体として機能し、それぞれの還元型（NADHとNADPH）は水素化物供与体として機能します。ジアフォラーゼの役割は、供与体と受容体分子の間で水素イオンを移動させることです。例えば、NADPHの還元型の脱水素化には、ターゲット分子自体、H+および受容体分子が必要です。したがって、この反応の結果はNADP分子と還元型受容体です。

生体組織における役割

NADの還元型と酸化型の間で電子を移動させるメカニズムを通じて、ジアフォラーゼは生体組織における多くの重要なプロセスをサポートします。そのようなプロセスの1つは、メトヘモグロビンを正常なヘモグロビンに継続的に変換することです。このプロセスでは、NADHジアフォラーゼとシトクロムb5還元酵素が相乗的に作用してNADHを酸化し、メトヘモグロビンを還元し、ヘモグロビンを生成します。したがって、白血球および血小板細胞におけるNADHジアフォラーゼおよびシトクロムb5還元酵素の欠乏は、遺伝性メトヘモグロビン血症に関連しています。NADPHジアフォラーゼは、特定のタイプのニューロンでも機能することが知られています。NADPHジアフォラーゼの高濃度を持つ非ピラミダルニューロンは、一酸化窒素を合成します。これは脳と神経系のすべての側面において重要な化合物です。具体的には、一酸化窒素が特定の神経伝達物質や神経活性アミノ酸の放出を引き起こすことが知られています。また、NOが神経可塑性に関連するタンパク質の発現をサポートすることも示されています。

現在の研究分野

補因子NADに密接に関連しているため、ジアフォラーゼはこの化合物の老化過程における役割に関する最近の研究で重要な役割を果たしています。最近の研究では、NADのレベルが年齢とともに減少し、これがサーチュインタンパク質の発現とミトコンドリア機能の低下、さらには他の下流の影響を引き起こすことが示されています。ミトコンドリアの老化におけるNADの役割に関連するいくつかの研究では、ジアフォラーゼがサイクリック分析混合物の成分として使用されています。

他の研究では、特定のタイプの癌におけるNADPH脱水素酵素キノン1（DT-ジアフォラーゼまたはDTDとも呼ばれる）の役割が含まれています。いくつかの腫瘍細胞の中で、非腫瘍組織におけるDTDのレベルは正常なレベルを超えています。その結果、DTDは新しい化学療法薬の潜在的なターゲットとして研究されています。効果的である可能性がありますが、DTDを化学療法のターゲットとして研究するには、特定のpH条件で代謝されることが必要な広く使用されているミトマイシンC以外の薬剤の開発が必要です。

参考文献

1. Frederick, David W., et al. Increasing NAD synthesis in muscle via nicotinamide phosphoribosyltransferase is not sufficient to promote oxidative metabolism. Journal of Biological Chemistry. 2015, 290: 1546-1558.