アスパラギナーゼ

アスパラギナーゼ（EC 3.5.1.1、USAN）またはコラスパーゼ（BAN）は、医薬品および食品製造において広く用いられる酵素である。アスパラギナーゼは、アミノ酸の一種であるアスパラギンを分解し、アスパラギンが欠乏するとがん細胞のタンパク質合成が阻害され得る。アスパラギナーゼは1978年に米国で医療用として承認され、世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに収載され、保健医療システムにおいて必要とされる最も有効かつ安全な医薬品の一つとされている。医療分野では、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫などの疾患に対し、L-アスパラギナーゼが静脈内、筋肉内、または皮下への注射により投与される。アスパラギナーゼのPEG化製剤も利用可能である。食品製造における加工助剤としては、一般にアクリルアミド低減の目的で使用される。

名称

アスパラギナーゼは米国採用名（USAN）であり、クリサンタスパーゼおよびコラスパーゼとも呼ばれる。ここで、クリサンタスパーゼはErwinia chrysanthemi由来のアスパラギナーゼに対する英国承認名（BAN）であり、コラスパーゼはEscherichia coliから抽出されたアスパラギナーゼのBANである。コラスパーゼの製品名にはElspar、Kidrolase、Leunase、Spectrilaがあり、ErwinaseおよびErwinazeはクリサンタスパーゼの製品名である。コラスパーゼのPEG化製剤はペガスパルガーゼ（pegaspargase）と呼ばれ、製品名はOncasparである。

歴史

抗がん剤としてのアスパラギナーゼの段階的な開発は1953年に始まり、モルモット血清による治療によりラットおよびマウスのリンパ腫が初めて退縮した。その後の研究により、腫瘍退縮を惹起したのは血清そのものではなく酵素アスパラギナーゼであることが明らかとなった。アスパラギナーゼは主としてEscherichia coliまたはErwinia chrysanthemiから得られる。各種アスパラギナーゼを比較した結果、Escherichia coliおよびErwinia chrysanthemi由来のものが最適な抗腫瘍活性を示すことが判明した。このため、大量生産が容易であることから、Escherichia coliがアスパラギナーゼの主要な供給源となった。

用途

アスパラギナーゼは、産業用途および医薬用途の双方に適用可能である。化学的・薬理学的特性の異なるブランド製剤が1998年時点で利用可能であり、主としてAsparaginase Medac、Ciderolase、Oncaspar、ならびにSpectrila（Escherichia coli由来の新規組換えアスパラギナーゼ）が含まれる。Erwinia chrysanthemi由来のアスパラギナーゼはクリサンタスパーゼ（BAN）としても知られ、英国ではErwinaseとして販売されている。Escherichia coli由来アスパラギナーゼの一つで、急性リンパ性白血病の治療に用いられるElsparは、一部の肥満細胞腫瘍プロトコールにおいても有効である。アスパラギナーゼは、他の多くの化学療法薬と異なり、組織刺激性を伴わずに筋肉内、皮下、または静脈内注射として投与される点が特徴である。アスパラギナーゼの最も一般的な用途は、食品製造における加工助剤としての使用である。市販のアスパラギナーゼ製剤AcrylawayおよびPreventASeは、スナックやビスケット等のデンプン質食品において、発がん性が疑われるアクリルアミドの生成を抑制する食品加工助剤として活用されている。

作用機序

医薬品としてのアスパラギナーゼは、急性リンパ性白血病細胞および一部の腫瘍細胞が、非必須アミノ酸であるアスパラギンを自ら合成できない一方、正常細胞は自己のアスパラギンを産生できるという特性を利用する。したがって、白血病細胞は主として循環血中のアスパラギンに依存し、多量のアスパラギンを必要とする。アスパラギナーゼはアスパラギンを触媒してアスパラギン酸およびアンモニアに変換し、白血病細胞に必要な循環アスパラギンを枯渇させることで細胞死を誘導する。

加熱により、デンプン質食品に自然に含まれるアスパラギンはメイラード反応と呼ばれる過程を経て、焼成または揚げ加工食品の褐色、クラスト、香ばしい風味の形成に寄与すると同時に、アクリルアミドや一部の複素環式アミンなど、発がん性が疑われる物質を生成する。焼成または揚げ加工の前にアスパラギナーゼを添加すると、アスパラギンを一般的な別のアミノ酸であるアスパラギン酸およびアンモニウムに変換できる。これによりアスパラギンはメイラード反応に関与できなくなり、その結果、アクリルアミドの生成が有意に抑制される。食品加工助剤として、アスパラギナーゼは最終製品の味および外観を変えることなく、各種デンプン質食品におけるアクリルアミド濃度を最大90%まで効率的に低減できる。なお、アスパラギン非依存性の副次的な生成経路が存在するため、アクリルアミドの完全除去はおそらく不可能である。

副作用

アスパラギナーゼの主な有害事象は、アレルギー反応または過敏症反応の誘発であり、アナフィラキシーを来す可能性がある。さらに、アスパラギナーゼはタンパク質合成（凝固因子および抗凝固因子の合成を含む）を抑制するため、凝固障害と関連し、出血または脳卒中などの血栓性事象を引き起こし得る。骨髄抑制も一般的に併発するが、多くは軽度から中等度であり、臨床的意義や治療上の影響に至ることはまれである。膵炎も随伴する副作用であり、L-アスパラギナーゼがL-グルタミンをグルタミン酸およびアンモニアに加水分解し得るという二重活性に主として起因する。注射に伴うその他の一般的な副作用として、血液凝固異常、高血糖、腎障害、肝機能障害が挙げられる。妊娠中の使用は胎児に有害となる可能性がある。食品としては一般に安全と認識されている。

参考文献