ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）は、ATPを用いてピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）をリン酸化し、不活化するキナーゼである。ピルビン酸デヒドロゲナーゼは別名ピルビン酸デヒドロゲナーゼ系とも呼ばれ、ピルビン酸の脱炭酸反応を触媒する多酵素複合体である。ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼおよび6種類の補因子が相乗的に作用し、ピルビン酸をアセチル基と二酸化炭素へ変換する。

作用機序

PDHはPDKによりリン酸化されることで不活化される。一般に、PDHの活性部位は水素結合ネットワークにより支持された安定かつ秩序だったコンフォメーションをとる。しかし、リン酸化残基に伴うサイズ増大および負電荷の付与により、部位1のリン酸化は近傍の別のセリン残基との立体的衝突を引き起こす。これにより水素結合ネットワークが破綻し、2つのリン酸化ループのコンフォメーションが乱れる。これらのループは還元的アセチル化段階を阻害し、その結果、酵素全体の活性が停止する。部位2および部位3におけるコンフォメーション変化とリン酸化による不活化の機序は不明である。

産生

ピルビン酸の脱炭酸により生成したヒドロキシエチルチアミン二リン酸はリポ酸と反応してアセチルジヒドロリポ酸を形成し、アセチル基が転移された後、ジヒドロリポ酸は酸化され、最終的に水素は酵素へ受け渡される。この反応サイクルにおいて、アセチル基およびNADを除き、各成分は酵素に強固に結合している。本酵素複合体は動物組織および細菌から抽出可能であるが、大腸菌（E. coli）由来の精製に関する研究がより多い。複合体は直径約30 nmの多角形構造で、3種類の酵素それぞれが24分子ずつ含まれると考えられている。生理学的には、酸素を消費する糖分解過程においてピルビン酸からアセチル基を生成する段階として極めて重要である。本酵素複合体に非常に類似したものとして、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体がある。

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）はミトコンドリアマトリックスに局在する多酵素複合体である。PDHCは、ピルビン酸をアセチルCoAへ不可逆的に酸化的脱炭酸する反応を触媒する律速酵素群であり、糖の好気的酸化とクエン酸回路および酸化的リン酸化を連結する。ミトコンドリア呼吸鎖におけるエネルギー代謝上、その役割は重要である。

PDHC変異

PDHA1遺伝子に関する研究は詳細に行われている。これまでに82種類の変異が同定されており、その多くはナンセンス変異またはミスセンス変異で、43種類が報告されている。エクソン2を除き各エクソンで変異が認められ、特にエクソン3、7、8、11に多い。ナンセンス変異またはミスセンス変異はエクソン3、7、8に多い一方、欠失変異および挿入変異は主にエクソン10および11に認められる。男性患者の大多数はナンセンス変異またはミスセンス変異を有し、女性では欠失変異または挿入変異を有する例が多い。Naitoらは、リポ酸に反応した患者におけるPDHA1遺伝子変異としてH44R、R88S、G89S、R263G、V389fs、V71A、C101Fを報告しており、このうちH44R、V71A、R88S、G89Sはエクソン3に位置することから、PDHA1のエクソン3変異患者はリポ酸治療への反応性が高い可能性が示唆される。PDHA1遺伝子エクソン8のR263G変異は、11例において最も頻度の高い変異であった。

臨床症状

PDHC欠損症はミトコンドリアのエネルギー代謝障害の最も一般的な原因の一つである。また、小児乳酸アシドーシスおよび早期発症の進行性神経変性疾患の最も一般的な原因でもある。脳内のアセチルCoAのほぼ全てはピルビン酸に由来するため、PDHC欠損はしばしば多様な神経学的障害を引き起こす。Robinsonらの提唱した基準によれば、患者の臨床像は3段階に分類される。Ⅰ度：出生直後から重度の乳酸血症を呈し、PDHC活性は極めて低い。男児では胎生期から症状がより重篤となり、流産、死産、先天性線条体低形成、低酸素虚血性脳症を来し、新生児期早期に乳酸アシドーシスで死亡することが多い。Ⅱ度：乳酸血症はⅠ度より軽度で、出生時は正常であるが、精神運動発達および身体発育の遅滞を認め、乳児期よりも小児期に死亡する例が多く、一部は思春期まで生存する。Ⅲ度：乳酸血症は軽度で、PDHCの残存活性は20%以上である。E3BP欠損症患者の神経病理学的検査で最も多い所見は、リー脳症、脳梁の菲薄化または欠損、基底核の対称性壊死性病変である。一方、E3BP欠損症患者ではPDHC酵素の残存活性が比較的高い。

治療および予後

ミトコンドリア疾患に対する満足のいく治療法は確立されていない。PDHC欠損症患者に対しては、ケトン食、リポ酸、ジクロロ酢酸、L-カルニチン、コエンザイムQ10が一定の効果を示す。Brownらは、軽度の乳酸アシドーシスを呈し発達が正常な男性のPDHC欠損症患者において、ケトン食が最良の治療であると考えている。リポ酸に反応する患者では、ケトン食療法にチアミン二リン酸（TPP）療法を併用することで、より良好な治療効果が得られる可能性がある。ジクロロ酢酸は乳酸値低下の可能性が最も高い薬剤と考えられており、糖の好気的酸化における律速段階を刺激し得る。しかし一部の研究者は、ジクロロ酢酸は正常細胞酵素の活性化を介して変異細胞から放出される乳酸を低下させ得るものの、変異細胞におけるピルビン酸酸化の改善という点では意義が小さいと指摘している。PDHA1サブユニット遺伝子欠損症患者のうち、リポ酸に反応する患者は予後が良好である。研究により、患者体内のリポ酸濃度は神経症状の改善と正の相関を示す一方、リポ酸に反応しない患者は予後不良であることが示されている。遺伝学的診断が明確な患者に対する遺伝子治療は、有望な治療法となり得る。

参考文献：

1. Yeaman SJ; et al. Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart. Biochemistry. 1978, 17 (12): 2364–70.