ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼは、ATPを利用してホスホピルビン酸デヒドロゲナーゼを不活性化するキナーゼです。ピルビン酸デヒドロゲナーゼの別名はピルビン酸デヒドロゲナーゼ系であり、これはピルビン酸の脱炭酸反応を触媒する多酵素複合体です。ジヒドロリポアートデヒドロゲナーゼおよび6つの補因子が相乗的に作用することで、ピルビン酸をアセチル基と二酸化炭素に変換します。

メカニズム

ピルビン酸デヒドロゲナーゼは、PDKによってリン酸化されることで不活性化されます。一般的に、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性部位は水素結合ネットワークによって安定かつ秩序だったコンフォメーションを保っています。しかし、リン酸化残基に伴うサイズの増加と負電荷のため、1番目の部位でのPDKによるリン酸化は、近傍の別のセリン残基との空間的な衝突を引き起こします。これにより水素結合ネットワークが破壊され、2つのリン酸化ループのコンフォメーションが乱れます。これらのループは還元的アセチル化ステップを妨げ、酵素全体の活性を停止させます。部位2および3でのコンフォメーション変化とリン酸化による不活性化のメカニズムは明らかではありません。

生成

ピルビン酸の脱炭酸によって生成されるヒドロキシエチルチアミン二リン酸はリポ酸と反応してアセチルジヒドロリポ酸を形成し、アセチル基が転移され、ジヒドロリポ酸が酸化され、最終的に水素が酵素に渡されます。この反応サイクルでは、アセチル基とNAD以外は酵素に強く結合しています。酵素複合体は動物組織や細菌から抽出できますが、大腸菌からの精製に関する研究がより多く行われています。この複合体は直径約30ナノメートルの多角形であり、3つの酵素それぞれが24分子含まれているようです。生理学的には、酸素消費性の糖が分解される際にピルビン酸からアセチル基を形成する段階として極めて重要です。この酵素複合体と非常によく似た物質として、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体があります。

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）は、ミトコンドリアマトリックスに存在する多酵素複合体です。PDHCは、ピルビン酸の不可逆的な酸化的脱炭酸反応を触媒する律速酵素群であり、糖の好気的酸化とクエン酸回路および酸化的リン酸化を結びつけ、ミトコンドリア呼吸鎖のエネルギー代謝において重要な役割を果たします。

PDHC変異

PDHA1遺伝子の研究は進んでいます。これまでに82種類の変異が発見されており、その多くはナンセンス変異またはミスセンス変異で、43例が報告されています。エクソン2を除き、エクソン3、7、8、11で多くの変異が見つかっています。ナンセンス変異やミスセンス変異はエクソン3、7、8で多く、欠失や挿入変異は主にエクソン10および11で見られます。男性患者の大多数はナンセンス変異またはミスセンス変異を有し、女性は欠失または挿入変異を有しています。内藤らは、リポ酸に反応した患者のPDHA1遺伝子変異として、H44R、R88S、G89S、R263G、V389fs、V71A、C101Fを報告しており、このうちH44R、V71A、R88S、G89Sはエクソン3に位置し、PDHA1エクソン3変異患者はリポ酸治療により良好な反応を示すことが示唆されています。PDHA1遺伝子のエクソン8におけるR263G変異は、11人の患者で最も多く見られた変異でした。

臨床症状

PDHC欠損症は、ミトコンドリアエネルギー代謝障害の最も一般的な原因の一つです。また、小児の乳酸アシドーシスおよび早発性変性神経疾患の最も一般的な原因でもあります。脳内のアセチルCoAのほぼ全てはピルビン酸由来であるため、PDHCの欠乏は様々な神経障害を引き起こすことが多いです。Robinsonらの基準によれば、患者の臨床症状は3段階に分類されます。Ⅰ度：出生直後から重度の乳酸血症を呈し、PDHC活性が極めて低く、男児は胎児期から症状が現れ、流産、死産、先天性線条体低形成、低酸素性虚血性脳症などを引き起こし、新生児期早期に乳酸アシドーシスで死亡することが多い。Ⅱ度：乳酸血症はⅠ度より軽度で、出生時は正常、精神運動および身体発達の遅れがみられ、乳児期に死亡する例が多く、少数は10代まで生存する。Ⅲ度：軽度の乳酸血症を呈し、PDHCの残存活性は20％以上。E3BP欠損患者の神経病理学的検査で最も多い所見はLeigh症候群、脳梁の菲薄化または欠損、基底核の対称性壊死性病変であり、E3BP欠損患者はPDHC酵素の残存活性が比較的高いです。

治療と予後

ミトコンドリア病の治療法として満足のいく方法はありません。PDHC欠損症患者には、ケトン食、リポ酸、ジクロロ酢酸、L-カルニチン、コエンザイムQ10などが一定の効果を示します。Brownらは、軽度の乳酸アシドーシスと正常な発達を示す男性のPDHC欠損症患者にはケトン食が最良の治療法であると考えています。リポ酸に反応する患者には、TPP療法をケトン食療法に補助的に用いることで、より良い治療効果が得られる可能性があります。ジクロロ酢酸は乳酸値を下げる効果が最も期待される薬剤とされ、糖の好気的酸化の律速段階を刺激することができます。しかし、ジクロロ酢酸は正常細胞酵素の活性化により変異細胞からの乳酸放出を減少させるものの、変異細胞のピルビン酸酸化の改善にはあまり意味がないとする意見もあります。PDHA1サブユニット遺伝子欠損患者の中では、リポ酸に反応する患者の予後が良好です。研究によれば、患者のリポ酸濃度は神経症状の改善と正の相関があり、リポ酸に反応しない患者の予後は不良です。明確な遺伝子診断が得られた患者に対する遺伝子治療は、有望な方法となるでしょう。

参考文献：

1. Yeaman SJ; 他．ウシ腎臓および心臓由来ピルビン酸デヒドロゲナーゼのリン酸化部位．Biochemistry. 1978年, 17巻 (12): 2364–70.