チオレドキシンレダクターゼ（TrxR）

TRXR

チオレドキシン還元酵素（TrxR）は、チオレドキシンシステムにおける主要な機能性タンパク質であり、原核生物から哺乳類に至るまで多くの生物種に広く存在する。TrxRはピリジンヌクレオチド／ジスルフィド酸化還元酵素ファミリーに属する。TrxRは主として酸化還元反応を介して電子を移動させ、生体の酸化ストレス応答を緩和する。これは内因性および外因性要因に起因する酸化ストレス障害に対抗するための主要な経路である。同時に、糖質合成、インスリン産生、脂質代謝、ならびに慢性炎症、腫瘍、動脈硬化等の疾患の発症・進展を含む多様な生理学的プロセスにも関与する。

Introductions

チオレドキシン（Trx）システムは、多くの生物種に普遍的に存在するジスルフィド還元酵素系である。チオレドキシン（Trx）、チオレドキシン還元酵素（thioredoxin reductase, TrxR）、および還元型補酵素II（NADPH）から構成される。TrxRは現在、Trxを還元し得る唯一の酵素として知られており、ジスルフィド結合還元酵素活性を介してタンパク質のジチオール／ジスルフィド結合の恒常性を制御する。TrxRの還元能と酸化ストレスとの動的バランスを維持することは、生体の正常機能を担保する上での重要因子である。酸化ストレス因子には、スーパーオキシドイオン、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素などの活性酸素種が含まれる。活性酸素種（ROS）は通常、すべての好気性細胞に存在する。生体内の抗酸化システムは、内因性または外因性のROSと動的平衡を形成している。ROSが過剰に産生される、または抗酸化物質が枯渇すると、この平衡が破綻し、生体に障害が生じる。

Structure of TrxR

TrxRは、セレン含有ピリジンヌクレオチドジスルフィド酸化還元酵素ファミリーに属し、保存されたCys-Val-Asn-Val-Gly-Cysの酸化還元触媒部位およびC末端のCys-SeCys（SeCysはセレノシステイン）を有する。TrxRの触媒部位は生物種間で保存性が高い。生物種が低次から高次へと進化するにつれ、TrxRの構造および触媒様式も変化してきた。原核生物のTrxRでは、ジスルフィド環がフラビン表面に連結している際にジスルフィドが還元され、これに伴いフラビンが酸化される。しかし、TrxRのNADP(H)はフラビン環から離れており、NADP(H)の活性部位にあるシステイン（ジスルフィド）は埋没しているため、Trxと反応できない。電子移動過程において、NADP(H)はFADドメイン方向へ67°回転し、埋没していた活性部位が基質に対して露出することで、最終的に電子を基質へ移動させ、基質を還元する。

Classification of TrxR

生物種によりTrxRの組織分布は異なり、触媒機構も相違する。これらの分布および触媒エンジンの差異は、TrxRの進化形態および進化過程の違いを反映している。TRXRは高分子量TrxR（H-TrxR）と低分子量TrxR（L-TrxR）の2種類に分類される。H-TrxRは、FADドメイン、NADPHドメイン、C末端インターフェースドメインの3ドメインから構成される。H-TrxRのC末端酸化還元配列はさらにI型およびII型に区分される。I型TrxRは、隣接するジスルフィド結合を有するX-Cys1-Cys2-X配列を指す。I型はさらに2つのサブタイプに分類される。I a型TrxRは、GCUG配列からなるテトラペプチドのC末端酸化還元中心を有し、ここでUは希少アミノ酸であるセレノシステイン（SEC）を示す。例えばヒトTrxR1（NP-8773733 1）では、C末端酸化還元中心はX-Cys1-Cys2sec-Xである。一方、I b型TrxRでは、テトラペプチド配列中のSec残基が通常のシステイン（Cys）残基に置換されている[9]。例えばヒトTrxR1（2ZZ0-A）では、C末端酸化還元中心はX-Cys1-Cys2-Xである。L-TrxRは2ドメイン構造で、FADドメインおよびNADPHドメインのみを含み、C末端インターフェースを欠く。

Function of TrxR

TrxRはTrxを還元することにより、DNAの還元、セレン代謝への影響、抗酸化作用、細胞増殖の制御、アポトーシスの調節などを達成し、細胞の生物学的機能に影響を及ぼす。Trx/TrxRシステムは、脂肪組織機能、糖代謝、インスリン産生および感受性、血圧調節、炎症、マクロファージの走化性活性、ならびに動脈硬化などの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。さらに、腫瘍の発生および進展におけるチオレドキシンシステムの中核的役割と多面的機能により、同システムは腫瘍治療薬開発における最も有望な標的の一つとなっている。

Conclusion

TrxRはTrxシステムの主要な機能性タンパク質であり、原核生物から哺乳類を含む多様な生物種において幅広い生物学的活性に関与する。その構造および機能の研究は、生物進化に関する理解を深化させるだけでなく、関連疾患の治療技術の研究開発を加速させ得る。TrxRの構造は、その生物学的機能の重要な基盤である。原核生物から哺乳類に至るTrxRの結晶構造は部分的に解明されているものの、一部の生物種（Babesia）ではTrxRの構造および機能が未だ明確ではない。したがって、これらの生物種におけるTrxRの構造・機能研究を加速することは、生物の進化史を通じたTrxRに関するヒトの認識を拡張すると同時に、当該病原体の予防および制御のための理論的基盤を提供し、さらにTrxRを標的とする関連医薬品の開発を促進する。

Reference