TrxR

TRXR

チオレドキシン還元酵素（TrxR）は、チオレドキシンシステムの主要な機能タンパク質であり、原核生物から哺乳類まで多くの種に広く存在します。TrxRは、ピリジンヌクレオチド/ジスルフィド酸化還元酵素ファミリーの一員です。TrxRは主に酸化還元反応を通じて電子を移動させ、体の酸化ストレス応答を軽減します。これは、内部および外部要因によって引き起こされる酸化ストレス損傷に対抗するための主な方法です。同時に、炭水化物合成、インスリン生成、脂肪代謝、慢性炎症、腫瘍、動脈硬化などの病気の発生と発展など、さまざまな生理学的プロセスに関与しています。

導入

チオレドキシン（Trx）システムは、多くの種に存在する普遍的なジスルフィド還元酵素システムです。これは、チオレドキシン（Trx）、チオレドキシン還元酵素（チオレドキシン還元酵素、TrxR）、および還元型補酵素IIから構成されています。TrxRは現在、Trxを還元することが知られている唯一の酵素であり、ジチオール/ジスルフィド結合のバランスを調整します。TrxRの還元能力と酸化ストレスの間の動的バランスを維持することが、正常な体を確保するための重要な要素です。酸化ストレス因子には、スーパーオキシドイオン、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素およびその他の反応性酸素種が含まれます。反応性酸素種（ROS）は通常、すべての好気性細胞に存在します。体内の抗酸化システムは、内因性または外因性のROSと動的バランスを形成します。過剰なROSが生成されるか、抗酸化物質が枯渇すると、バランスが崩れ、体が損傷を受けます。

TrxRの構造

TrxRは、セレンを含むピリジンヌクレオチドジスルフィド酸化還元酵素のファミリーに属し、保存されたCys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-酸化還元触媒部位およびC末端-Cys-SeCys-（SeCysはセレノシステインです）を含みます。TrxRの触媒部位は異なる種で保存されています。種が低いレベルから高いレベルに進化するにつれて、TrxRの構造と触媒の方法も変化しました。原核生物のTrxRジスルフィド環がフラビン表面に接続されると、ジスルフィドが還元され、フラビンの酸化を伴います。しかし、TrxRのNADP（H）はフラビン環から遠く、NADP（H）の活性部位のシステイン（ジスルフィド）は埋もれており、Trxと反応できません。電子移動プロセス中に、NADP（H）はFADドメインに向かって67°回転し、埋もれた活性部位を基質に露出させ、最終的に電子を基質に移動させて基質を還元します。

TrxRの分類

異なる種のTrxRは異なる組織に分布しており、その触媒メカニズムも異なります。これらの分布と異なる触媒エンジンの異なるシステムは、TrxRの異なる進化形態と進化過程を反映しています。TRXRは、高分子量TrxR（H-TrxR）と低分子量TrxR（L-TrxR）の2つのカテゴリに分けられます。H-TrxRは、FADドメイン、NADPHドメイン、およびC末端インターフェースドメインの3つのドメインを持っています。H-TrxRのC末端酸化還元配列は、さらにタイプⅠとタイプⅡに分けられます。タイプI TrxRは、隣接するジスルフィド結合を持つX-Cys1-Cys2-X配列を指します。タイプⅠはさらに2つのサブタイプに分けられます：タイプI TrxRは、GCUG配列のテトラペプチドC末端酸化還元中心を持ち、ここでUは珍しいアミノ酸であるセレノシステイン（SEC）です。例えば、人間のTrxR1（NP-8773733 1）のC末端酸化還元中心はX-Cys1-Cys2sec-Xであり、Ib型TrxRのテトラペプチド配列のSec残基は従来のシステイン（Cys）残基に置き換えられています[9]。例えば、人間のTrxR1（2ZZ0-A）のC末端酸化還元中心はX-Cys1-Cys2-Xです。L-TrxRは2つのドメインを持ち、FADおよびNADPHドメインのみを含みますが、C末端インターフェースは欠けています。

TrxRの機能

Trxを還元することにより、TrxRはDNAの還元、セレン代謝への影響、抗酸化、細胞成長の調整、アポトーシスの調整などの目的を達成し、細胞の生物学的機能に影響を与えます。Trx/TrxRシステムは、脂肪組織機能、炭水化物代謝、インスリン生成と感受性、血圧調整、炎症、マクロファージの走化性、動脈硬化などの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。同時に、腫瘍形成と発展におけるチオレドキシンシステムの中心的な役割と多様な機能により、腫瘍薬の開発において最も魅力的なターゲットの1つとなっています。

結論

TrxRはTrxシステムの主要な機能タンパク質であり、原核生物から哺乳類および他の種に至るまで広範な生物活動に参加しています。その構造と機能の研究は、種の進化の理解を深めるだけでなく、関連する病気治療技術の研究開発を加速することができます。TrxRの構造はその生物学的機能の重要な基盤です。原核生物から哺乳類までのTrxRの結晶構造は部分的に解明されていますが、一部の種（バベシア）では、TrxRの構造と機能はまだ明らかではありません。したがって、そのような種のTrxRの構造と機能に関する研究を加速することは、進化の歴史全体にわたるTrxRに対する人間の認識を広げるとともに、そのような病原体の予防と制御のための理論的基盤を提供し、TrxR関連の標的薬の開発を加速することができます。

参考文献