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はじめに

スタフィロキナーゼ（SAK）は、Staphylococcus aureusの溶原性株によって発現される136アミノ酸からなるバクテリオファージ由来のタンパク質です。この酵素の細菌感染時の作用メカニズムに関する現在の研究は、宿主タンパク質、α-ディフェンシン、プラスミノーゲンとの相互作用に基づいています。α-ディフェンシンはヒト好中球由来の抗菌ペプチドであり、スタフィロキナーゼがそれらに結合すると抗菌特性が失われるため、スタフィロキナーゼは宿主の自然免疫に対するスタフィロコッカスの抵抗性にとって重要なツールとなります。スタフィロキナーゼとプラスミノーゲンの複合体は活性プラスミンを形成し、これは細菌が周囲の組織に浸透するのを助ける広範囲のプロテオリティック酵素です。研究により、皮膚および粘膜由来の臨床分離株においてスタフィロキナーゼの発現が高いことが示され、内部臓器に侵入する分離株では低いことが示されています。その後の同系S. aureus株を用いた敗血症研究も、スタフィロキナーゼ産生がない場合の細菌負荷の増加という考えを支持しました。スタフィロキナーゼは、宿主との共生を促進し、重要な定着因子となります。

スタフィロキナーゼの生物学的機能

スタフィロキナーゼはスタフィロコッカスの病原性因子であり、その作用メカニズムはプラスミノーゲンおよびα-ディフェンシンとの相互作用によると考えられています。スタフィロキナーゼがプラスミノーゲンに結合すると、宿主組織への細菌侵入に影響を与えます。現在、スタフィロキナーゼを介した細菌侵入のいくつかの異なるモデルがあります。スタフィロキナーゼ-プラスミン（オゲン）複合体は、最初に感染焦点または膿瘍の周りのフィブリンネットに結合し、切断してスタフィロコッカスが宿主の深部組織に入るのを助ける可能性があります。プラスミンはセリンプロテアーゼであり、その基質にはフィブリン、エラスチン、コラーゲンなどのマトリックスタンパク質が含まれます。プラスミンはまた、プラスミンによる周囲組織の溶解を促進するマトリックスメタロプロテイナーゼの活性化因子であると考えられています。スタフィロキナーゼは、ヒト好中球（HNP）によって生成される短いカチオンペプチドと相互作用することにより、細菌の貪食に対する抵抗性を高めます。HNPは自然免疫応答の重要な成分であり、優れた抗菌および抗ウイルス特性を持っています（図1）。スタフィロキナーゼはHNPの効率的な吸収体であり、過剰なHNPが存在する場合でもHNPに対するいくつかの結合部位を持っています。

図1. スタフィロキナーゼの産生に依存したStaphylococcus aureus株に対するα-ディフェンシンの抗菌効果（Bokarewa, M.; et al. 2006）

スタフィロコッカス感染時のスタフィロキナーゼ発現の影響

スタフィロキナーゼの発現頻度は、異なるS. aureus分離株の間で4%から100%まで変動しました。スタフィロキナーゼの産生は、プラスミノーゲンを活性化しフィブリノリシスを誘導する能力を分析することによって、実験室で検出されます。プラスミノーゲンのスタフィロキナーゼ活性化に対する感受性は、異なる哺乳類種の間で大きく異なり、これがスタフィロキナーゼ発現の頻度の変動を部分的に説明するかもしれません。スタフィロキナーゼは、プラスミノーゲンへの結合を通じて細菌の細胞壁に付着する可能性があります。しかし、スタフィロキナーゼが細菌表面に直接付着する可能性も完全には排除できません。スタフィロコッカスの分離株のほぼすべてからスタフィロキナーゼの産生が示されました（図2）。特に、コアグラーゼの存在もすべてのスタフィロキナーゼ産生分離株で検出されており、これらのタンパク質の産生が相互に排他的でないことを示しています。

図2. 健康な個体の鼻分泌物から分離されたS. aureusによるスタフィロキナーゼの産生（n = 98人のスウェーデン・ヨーテボリの住民、n = 48人のアメリカ・ダラムの住民）および敗血症患者の血液培養からのもの（Bokarewa, M.; et al. 2006）

結論

これらの結果は、スタフィロキナーゼの産生が宿主の皮膚および粘膜におけるスタフィロコッカスの持続に必要である可能性があることを示唆しています。スタフィロキナーゼは細菌が周囲の組織に広がるのを促進しますが、スタフィロキナーゼは循環血液を通じて内部臓器への遠隔移動を防ぐ可能性があります。したがって、スタフィロキナーゼの分泌は、細菌が血液から組織に移動するための信号として機能する可能性があります。スタフィロコッカス菌血症および敗血症の患者のほとんどは、鼻分離株と同一の株に感染しているため、スタフィロキナーゼの発現は免疫抑制された患者や高齢者の感受性のある集団における細菌の持続において重要な要因である可能性があります。