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序論

スタフィロキナーゼ（SAK）は溶原性のStaphylococcus aureus株により発現される、バクテリオファージにコードされた全長136アミノ酸のタンパク質である。細菌感染時における本酵素の作用機序に関する現在の研究は、宿主タンパク質であるα-ディフェンシンおよびプラスミノーゲンとの相互作用に基づいている。α-ディフェンシンはヒト好中球由来の殺菌性ペプチドであり、スタフィロキナーゼがこれに結合すると殺菌活性が失われるため、スタフィロキナーゼは宿主自然免疫に対するブドウ球菌の抵抗性において重要な役割を担う。スタフィロキナーゼとプラスミノーゲンの複合体形成により活性プラスミンが生成され、これは広範な基質特異性を有するタンパク質分解酵素として周囲組織への細菌侵入を促進する。研究により、皮膚および粘膜由来の臨床分離株ではスタフィロキナーゼ発現が高い一方、内臓臓器へ侵入する分離株では低いことが示されている。さらに、同質遺伝子背景（isogenic）のS. aureus株を用いた敗血症研究でも、スタフィロキナーゼ非産生下で細菌負荷が増加するという見解が支持された。スタフィロキナーゼは宿主とブドウ球菌の共生を促進し、重要な定着因子である。

スタフィロキナーゼの生物学的機能

スタフィロキナーゼはブドウ球菌の病原因子であり、その作用機序はプラスミノーゲンおよびα-ディフェンシンとの相互作用によると考えられている。スタフィロキナーゼのプラスミノーゲン結合は、宿主組織への細菌侵入に影響を及ぼす。現在、スタフィロキナーゼ介在性の細菌侵入について複数のモデルが提唱されている。スタフィロキナーゼ‐プラスミン（プラスミノーゲン）複合体は、まず感染巣または膿瘍周囲のフィブリン網に結合してこれを切断し、ブドウ球菌がより深部の宿主組織へ侵入するのを助ける可能性がある。プラスミンはセリンプロテアーゼであり、フィブリン、エラスチン、コラーゲンなどのマトリックスタンパク質を基質とする。さらにプラスミンは、プラスミンによる周辺組織の溶解を促進するマトリックスメタロプロテイナーゼの活性化因子であるとも考えられている。スタフィロキナーゼは、ヒト好中球が産生する短鎖カチオン性ペプチド（HNPs）との相互作用により、貪食に対する細菌抵抗性を増強する。HNPsは自然免疫応答の重要な構成要素であり、優れた殺菌作用および抗ウイルス作用を有する（図1）。スタフィロキナーゼはHNPsの効率的な吸着因子であり、過剰なHNPsが存在する条件下でも複数のHNP結合部位を有する。

図1．スタフィロキナーゼ産生の有無に依存した、α-ディフェンシンによるStaphylococcus aureus株に対する殺菌効果（Bokarewa, M.; et al. 2006）

ブドウ球菌感染におけるスタフィロキナーゼ発現の影響

スタフィロキナーゼ発現頻度は、異なるS. aureus分離株間で4%から100%まで変動した。スタフィロキナーゼ産生は、プラスミノーゲンを活性化して線溶を誘導する能力を解析することにより、実験室で検出される。プラスミノーゲンのスタフィロキナーゼによる活性化感受性は哺乳類種間で大きく異なり、これがスタフィロキナーゼ発現頻度の変動の一因を説明し得る。スタフィロキナーゼはプラスミノーゲンへの結合を介して細菌細胞壁に付着する可能性がある。しかし、スタフィロキナーゼが細菌表面に直接付着する可能性も完全には否定できない。皮膚および粘膜から得られたブドウ球菌分離株のほぼすべてでスタフィロキナーゼ産生が示された（図2）。注目すべきことに、スタフィロキナーゼ産生分離株のすべてでコアグラーゼの存在も検出され、これらタンパク質の産生が相互排他的ではないことが示唆された。

図2．健常者の鼻汁由来（スウェーデン・ヨーテボリ在住者n＝98、米国・ダーラム在住者n＝48）および敗血症患者の血液培養由来のS. aureusにおけるスタフィロキナーゼ産生（Bokarewa, M.; et al. 2006）

結論

これらの結果は、スタフィロキナーゼ産生が宿主の皮膚および粘膜上でのブドウ球菌の持続に必要である可能性を示唆する。スタフィロキナーゼは周辺組織への細菌拡散を促進する一方で、循環血を介した内臓臓器への遠隔移行を抑制する可能性がある。したがって、スタフィロキナーゼ分泌は、細菌が血中から組織へ移行するためのシグナルとして機能し得る。ブドウ球菌菌血症および敗血症患者の多くが鼻腔分離株と同一の株に感染していたことから、スタフィロキナーゼ発現は、免疫不全患者や高齢患者など易感染性集団における細菌の持続に関与する重要な因子である可能性がある。