レニン

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序論

レニンは、血圧およびその他の多様な生理機能を制御する重要な中枢性ホルモンである。レニンは100年以上前に発見されたが、レニンの起源ならびに合成・分泌機構については、近年になってようやく理解が進んできた。レニンの主たる供給源は傍糸球体細胞（juxtaglomerular cells：JGC）であり、JGCにはレニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system：RAS）が存在する。さらに、心臓、脳、副腎などの各種組織にも局所RASが存在する。JGCは、後腎（metanephric kidney）内において、平滑筋系譜とは無関係な間葉系細胞からin situに由来する。JGCでは、細胞内遊離Ca²⁺がレニン分泌を抑制する一方、cAMPはレニン放出を促進する。近年の研究により、JGCからのレニン放出に対するcGMPの作用は、最終的にcGMPにより制御されるcAMP分解を介することが報告されている。さらに、レニン産生はレニン転写の亢進または減弱により制御され、加えて、レニンmRNAの安定性もレニン産生細胞における各種タンパク質によって調節されることが明らかとなっている。

レニン産生細胞の起源

傍糸球体細胞（JGC）は、循環レニンの最も重要な供給源である。成体哺乳類のJGCには筋原線維（myofilaments）が含まれることから、一般にJGCは化生的に修飾された平滑筋細胞であると考えられてきた。近年の研究では、単一細胞PCRおよび系譜追跡を組み合わせた二重免疫染色により、JGCの系譜が確認された。Sequeria Lopez らは、少なくとも2つの異なる細胞集団が、レニンまたは平滑筋マーカーのいずれか一方を発現するが、両者を同時に発現することはないことを示した。E12からE15の期間では、レニン細胞はまだ平滑筋または内皮マーカーを発現しない。その後、レニン発現細胞の一部集団が、平滑筋マーカーを発現し得る能力を顕著に示した。したがって、レニン細胞は平滑筋細胞に由来するのではなく、むしろ平滑筋細胞を生み出す（図1）。また、レニン前駆細胞に由来する平滑筋細胞は、必要に応じてレニン細胞へ化生し得ることが示唆される。

循環RASに加えて、心臓、脳、副腎などの各種組織には局所RASも存在する。これらの組織ではRASの全構成要素が発現しているものの、その作用様式は大きく異なる可能性がある。切断型（truncated form）のプロレニンは、ミトコンドリアへ取り込まれ得る唯一のプロレニンであると考えられている。プロレニンをコードする古典的mRNAは、心臓RASの刺激に応答しない。心筋細胞は循環レニンを取り込むこともでき、その機序として2つの可能性がある。1つはマンノース-6-リン酸受容体介在性エンドサイトーシスであり、これはRASの不活化に関与する可能性がある。もう1つは非糖鎖化プロレニンの細胞内取り込みであり、これは心臓内RASおよびその多様な機能にとって重要な機序である可能性がある。

図1. JGCの系譜（Persson, P.B. 2003）

レニン合成の制御

転写制御は、遺伝子本体の上流に位置するDNA配列に依存する。レニンRNAの転写には、RNAポリメラーゼIIが当該遺伝子の必須プロモーター領域に結合することが必要である。レニン遺伝子には、転写を活性化または抑制する追加の制御エレメントが存在する。これらの制御エレメントは、種間で有意な相同性が認められ得る領域に存在する。

相同性配列の一つは、研究当時「レニンエンハンサー」と呼称された。レニンエンハンサー内には、cAMP応答エレメントが同定されている。特異的な作用を発揮するためには、エンハンサー領域に結合する転写因子が、近位プロモーターエレメントなど転写開始部位により近接して機能する他の転写因子と相互作用する必要がある。特に、ビタミンD₃およびその受容体は、この複雑な制御過程において重要な役割を担うと考えられる。このエンハンサー配列の他の2つの上流領域に認められる種間相同性は、さらに多くの制御部位が存在する可能性を示唆するが、その機能的重要性については今後の検討が必要である。

図2. ウサギ抗マウスレニン抗体を用いたJGCにおけるレニンタンパク質の免疫標識（Persson, P.B. 2003）