プロテインホスファターゼ

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プロテインホスファターゼは、リン酸化タンパク質分子の脱リン酸化反応を触媒する酵素分子の一種である。プロテインキナーゼに対応して存在し、両者はリン酸化／脱リン酸化のスイッチ機構を構成し、タンパク質機能制御における重要な要素となっている。

分類

プロテインホスファターゼの作用はプロテインキナーゼと逆である。脱リン酸化されるアミノ酸残基の違いにより、プロテインホスファターゼはプロテインチロシンホスファターゼ（PTP、PTPase）およびセリン／スレオニンホスファターゼに分類される。

リンパ球活性化に関与する主なプロテインホスファターゼには以下が含まれる：

①CD45：分子の細胞内領域に存在する2つのドメインがPTP活性を担うため、CD45は受容体型プロテインチロシンホスファターゼに属する。kPTKに拮抗し、リンパ球シグナル伝達を開始する上で重要な役割を果たす；

②カルシニューリン：セリン／スレオニンホスファターゼであり、基質は転写因子NF-AT分子のリン酸化セリン残基およびリン酸化スレオニン残基である。カルシニューリンの作用により、NF-ATpは脱リン酸化（p）によって活性化され、活性型転写因子NF-ATとなる。

例

プロテインホスファターゼ1（PP1）

プロテインホスファターゼ1（PP1）は主要な真核生物のセリン／スレオニンプロテインホスファターゼであり、触媒サブユニット（PP1c）を介して、確立済みまたは推定される50種類以上の異なる制御サブユニットと相互作用し、多様な細胞機能を調節する。これらの多くはPP1cを特定の細胞内局在へ標的化し、短い保存性結合モチーフであるRVxFモチーフを介してPP1c表面の小さな疎水性溝と結合する。通常、このモチーフの前方には他の塩基性残基が配置される。

図1．PP1のタンパク質構造。

PPP1CB

セリン／スレオニンプロテインホスファターゼPP1-βの触媒サブユニットは、ヒトにおいてPPP1CB遺伝子によりコードされる酵素である。本遺伝子産物は、プロテインホスファターゼ1（PP1）を構成する3つの触媒サブユニットのうちの1つである。PP1はセリン／スレオニン特異的プロテインホスファターゼであり、細胞分裂、グリコーゲン代謝、筋収縮、タンパク質合成、ならびにHIV-1ウイルス転写など、さまざまな細胞プロセスの制御に関与することが知られている。

図2．PPP1CBのタンパク質構造。

機能

ホスファターゼは、タンパク質にリン酸基を付加するキナーゼとは逆の作用を担う。リン酸基の付加は、酵素（例：キナーゼシグナル伝達経路）を活性化または不活性化し得るほか、タンパク質間相互作用の成立を可能にする。したがって、ホスファターゼは多くのシグナル伝達経路に必須である。リン酸の付加と除去は必ずしも酵素の活性化／阻害に一対一で対応するわけではなく、複数の酵素は機能調節のために、活性化用または阻害用の独立したリン酸化部位を有する。例えば、リン酸化される特定のアミノ酸残基に応じて、CDKは活性化も不活性化もされ得る。リン酸基は結合するタンパク質の機能を調節するため、シグナル伝達において重要である。この調節を反転させるためにリン酸基が除去される。これは加水分解自体によって起こるか、あるいはプロテインホスファターゼにより媒介される。タンパク質リン酸化は生体機能に不可欠であり、代謝、遺伝子転写および翻訳、細胞周期進行、細胞骨格再編成、タンパク質間相互作用、タンパク質安定性、細胞運動およびアポトーシスを含む、ほぼすべての細胞プロセスを制御する。これらのプロセスは、鍵となるタンパク質のリン酸化状態の変化に依存し、その結果、PKとPPによる高度に制御された相反する作用が生じる。ヒストンのリン酸化は、メチル化、ユビキチン化、SUMO化およびアセチル化と同様に、クロマチン再編成を介してDNAへのアクセスを調節する。