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はじめに

プラスミノーゲン活性化（PA）システムは、血管や組織のリモデリング、腫瘍の形成と発展など、さまざまな病理生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしています。など。PAシステムのいくつかの分子成分は、特定のタイプの癌の進行や患者の予後に関連する全体的な発現のため、またはプラスミン生成における律速段階の役割を持つため、癌の分野で多くの注目を集めています。したがって、過去20年間にわたり、プラスミノーゲンアクチベーター（tPAおよびuPA）、その阻害剤（PAI-1およびPAI-2）、uPA受容体（uPAR）およびさまざまなプラスミノーゲン受容体に関する多くの研究が行われてきました。実際の切断を実行する酵素であるプラスミンに関する研究は、ある程度放棄されているようです。さらに、効果的なプロテアーゼとして、プラスミンはin vitroでさまざまなタンパク質を切断し、分解できることが多くの証拠によって証明されています。しかし、これらの初期の発見は、特に腫瘍微小環境の文脈において、生体内でのプラスミンの正確な標的と機能に関するその後の研究を妨げる可能性があります。実際に生体内でプラスミン基質であることが証明されている非フィブリンタンパク質のリストはかなり限られています。

図1. プラスミノーゲン-プラスミンシステムの成分（McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015）

腫瘍微小環境におけるIn Vivo 生成プラスミンの特定の機能

uPA媒介のプラスミン生成のメカニズムは、腫瘍環境において重要な役割を果たします。したがって、腫瘍細胞におけるuPAの発現レベルは、その移動、浸潤、定着および転移に密接に関連しており、これらのプロセスは少なくとも部分的に腫瘍uPA生成プラスミンによって強化されます。一方、野生型受容体の移植と比較して、uPA欠損マウスに移植されたuPA適合腫瘍細胞由来の原発腫瘍は、発展が遅れ、血管分布が減少しています。さらに、宿主uPAの活性は、原発腫瘍への炎症細胞の流入を調節することもできます。プラスミノーゲン欠損マウスとそのプラスミノーゲンを発現する兄弟マウスの比較研究は、正常な生理学および癌の進行におけるプラスミンの特定の役割をより直接的に明らかにすることができます。研究により、プラスミノーゲンの機能は複雑であり、癌におけるその性能は腫瘍の発展場所に依存することが示されています。炎症細胞の動員の生理学的プロセスもプラスミノーゲンの参加を必要としますが、そのような流入の結果はモデルシステムに依存します。したがって、プラスミノーゲンノックアウトマウスでは、腹腔内のマクロファージの蓄積が障害されていることが観察されました。対照的に、プラスミノーゲンは線維肉腫腫瘍への腫瘍浸潤マクロファージの流入を抑制し、腫瘍の進行と血管新生を抑制します。

癌治療のターゲットとしてのプラスミン媒介の細胞表面分子の切断

プラスミン媒介の細胞表面分子のプロテオリティック修飾は、その機能的活性化を引き起こし、プラスミンのいくつかの機能が主流の癌研究によって無視または過小評価されていることを示しています。プラスミン媒介のフィブリノリシスは、抗プラスミン阻害剤の広範な使用によって抑制され、微小血栓の形成を増加させ、結果的に腫瘍細胞の血栓依存的生存を促進します。この状況と一致して、メラノーマ細胞がアプロチニン処理マウスに接種されたとき、血栓のサイズと実験的転移モデルにおける肺の定着レベルが有意に増加しました。肺、食道、または乳癌の患者に対するアプロチニン試験の終了に関する大量の実験データと臨床報告は、癌治療のためにプラスミン様セリンプロテアーゼを無差別に標的にすることに警告を発しています。

長い間、プラスミン媒介のプロテオリシスを直接抑制することと比較して、プラスミノーゲンやプロ-uPAを活性化するPAシステムの成分を標的にすること、またはuPA活性を抑制することが、より有望な抗癌治療戦略と見なされてきました。いくつかの独立したモデルでは、細胞表面に結合したプロ-uPAの切断活性化ステップを標的にする特定の活性化防止mAb（mAb-112）を使用することで、前立腺癌細胞の転移を効果的に減少させることが証明されました。最後に、膜貫通分子のプラスミン切断部分も病理プロセスにおける重要なバイオマーカーとして使用できます。したがって、NMDA受容体のプラスミン切断アミノ末端ドメインの生化学的検出が中枢神経系の損傷を示すことができるように、CDCP1の65 kDaプラスミン切断断片の検出は、癌細胞の進行中の拡散を示す可能性があります。

図2. 細胞表面におけるプラスミノーゲン-プラスミンシステムの活動の既知のステップ（McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015）