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序論

プラスミノーゲン活性化（PA）系は、血管および組織のリモデリング、ならびに腫瘍の形成・進展など、種々の病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を担う。PA系の一部の分子構成要素は、総発現量が特定のがん種の進行や患者予後と関連すること、またはプラスミン産生における律速段階を担うことから、腫瘍学領域で大きな注目を集めてきた。そのため、過去20年間の研究は主として、プラスミノーゲンアクチベーター（tPAおよびuPA）、その阻害因子（PAI-1およびPAI-2）、uPA受容体（uPAR）、ならびに各種プラスミノーゲン受容体に焦点が当てられてきた。一方で、実際に切断反応を実行する酵素であるプラスミンに関する研究は、ある程度等閑視されてきたように見受けられる。さらに、強力なタンパク質分解酵素として、プラスミンがin vitroで多様なタンパク質を切断・分解し得ることは、多数のエビデンスにより示されている。しかし、これらの初期知見は、生体内、とりわけ腫瘍微小環境におけるプラスミンの精確な標的および機能に関する後続研究の妨げとなり得る。というのも、非フィブリン性タンパク質のうち、実際のin vivoプラスミン基質として実証されているもののリストは比較的限定的であるためである。

図1．プラスミノーゲン‐プラスミン系の構成要素（McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015）

腫瘍微小環境におけるin vivoで産生されたプラスミンの特異的機能

uPA介在性のプラスミン産生機構は腫瘍環境において重要な役割を果たす。したがって、腫瘍細胞におけるuPAの発現レベルは、遊走、浸潤、定着および転移と密接に関連し、これらの過程は少なくとも一部において腫瘍由来uPAによって産生されるプラスミンにより増強される。他方、野生型レシピエントへの移植と比較して、uPA欠損マウスにuPA発現能を有する腫瘍細胞を移植した場合、原発腫瘍の発育は遅延し、血管分布は減少する。さらに、宿主uPAの活性は、原発腫瘍への炎症性細胞流入の調節にも関与し得る。プラスミノーゲン欠損マウスと、プラスミノーゲンを発現する同腹仔を比較する研究により、正常生理およびがん進展におけるプラスミンの特異的役割をより直接的に同定できる。研究により、プラスミノーゲンの機能は複雑であり、がんにおける作用は腫瘍発生部位に依存することが示されている。炎症性細胞のリクルートメントという生理過程にもプラスミノーゲンの関与が必要であるが、その流入の帰結はモデル系に依存する。したがって、プラスミノーゲンノックアウトマウスでは腹腔内へのマクロファージ蓄積の障害が観察された。一方で、プラスミノーゲンは線維肉腫腫瘍への腫瘍浸潤マクロファージの流入を抑制し、腫瘍進行および血管新生を抑制する。

がん治療標的としての、プラスミン介在性の細胞表面分子切断

プラスミン介在性の細胞表面分子のタンパク質分解修飾は機能的活性化をもたらし、プラスミンの一部の機能が主流のがん研究において見落とされている、または過小評価されていることを示唆する。抗プラスミン阻害薬の広範な使用によりプラスミン介在性線溶が抑制され、微小血栓形成が増加することで、意図せず血栓依存的な腫瘍細胞生存を促進し得る。この状況と整合して、メラノーマ細胞をアプロチニン投与マウスに接種すると、実験的転移モデルにおいて血栓サイズおよび肺定着レベルが有意に増加した。肺がん、食道がん、または乳がん患者を対象としたアプロチニン試験の中止に関する多数の実験データおよび臨床報告は、がん治療においてプラスミン様セリンプロテアーゼを無差別に標的化することへの警鐘となる。

長年にわたり、プラスミン介在性タンパク質分解を直接阻害するよりも、プラスミノーゲンまたはプロuPAを活性化する、あるいはuPA活性を阻害するPA系構成要素を標的とする方が、より有望ながん治療戦略であると考えられてきた。複数の独立したモデルにおいて、細胞表面結合型プロuPAの切断活性化段階を、特異的な活性化阻止モノクローナル抗体（mAb-112）で標的化することにより、前立腺がん細胞の転移を有効に低減できることが実証された。さらに、膜貫通分子のプラスミン切断部位は、病態プロセスにおける重要なバイオマーカーとしても利用可能である。したがって、NMDA受容体のプラスミン切断アミノ末端ドメインの生化学的検出が中枢神経系損傷を示し得るのと同様に、CDCP1の65 kDaプラスミン切断フラグメントの検出は、がん細胞の進行中の播種を示唆し得る。

図2．細胞表面におけるプラスミノーゲン‐プラスミン系活性の既知のステップ（McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015）