PLA2

ホスホリパーゼA2（PLA2）は、生体内におけるCa²⁺ 依存性PLA2の分布に基づき、分泌型（PLA2-Ⅰ およびPLA2-Ⅱ）と細胞質型（PLA2-Ⅲ およびPLA2-Ⅳ）に分類される。PLA2-Ⅱ は重症膵炎における一連の合併症の早期マーカーである。急性期反応のメディエーターとして、重症膵炎の進展と密接に関連する。したがって、PLA2-Ⅱ の測定は、細菌感染性壊死性膵炎および多臓器不全を合併した重症急性膵炎（AP）の認識・鑑別において重要な意義を有する。

図1．PLA2のタンパク質構造。

はじめに

ホスホリパーゼA2（phospholipase A2：PLA2）は、リン脂質グリセロール骨格上のアシル基を加水分解する加水分解酵素である。また、アラキドン酸（AA）、プロスタグランジン、血小板活性化因子（PAF）などの生理活性物質産生に関与する律速酵素群の一つでもあり、生成される脂質メディエーターは、膜チャネルの活性化、情報伝達、血行動態、炎症および組織障害時の病態生理、ならびに細胞内外代謝の調節において重要な役割を担う。急性膵炎、敗血症性ショック、外傷、多臓器不全（MSOF）の患者では、血清PLA2活性が上昇する。多発外傷においては、PLA2活性の変動がMSOFに至る組織障害の早期シグナル指標となり得る。

図2．アラキドン酸（AA）の化学構造。

PLA2の由来と分布

PLA2はほぼすべてのヒト細胞に存在し、主として2つの細胞内局在に分けられる。すなわち、膜結合型PLA2（Ma-PLA2）と、リソソームおよび細胞質可溶性のPLA2（S-PLA2）である。哺乳類の細胞外PLA2は生理的分泌として存在する。膵臓、唾液腺、前立腺、精嚢はS-PLA2を分泌し得る。活性化単球、マクロファージ、好中球は大量のPLA2を分泌し、体液中PLA2の主要な供給源となる。S-PLA2は組織液、腹水、滑液、皮下組織へ分泌され、実験および臨床において多様な炎症性・病理学的障害を惹起する。高感度で簡便かつ迅速なPLA2測定により、病態進行の早期予測および診断指標として利用可能である。Ma-PLA2は各種細胞の生体膜上に存在し、とりわけ脳細胞、心筋細胞、肝細胞、メサンギウム細胞、肺胞に多い。生理条件下では、細胞膜リン脂質の変換、AA代謝、走化性、細胞分裂、細胞傷害性、刺激依存性放出のカップリングに関与する。病的条件下では、リソソームおよびミトコンドリア由来PLA2が間質、関節腔、または血管腔へ放出され、炎症および急性障害の病態形成に関与する。

機能

ホスホリパーゼA2（PLA2）は、膜グリセロリン脂質のsn-2位を加水分解し、プロスタグランジン（PG）およびロイコトリエン（LT）を含むエイコサノイドの前駆体であるアラキドン酸（AA）を遊離させる。同反応によりリゾホスホリピドも生成され、これは別系統の脂質メディエーターを構成する。これまでに、哺乳類においてPLA2活性を有する少なくとも19種の酵素が同定されている。分泌型PLA2（sPLA2）ファミリーは10種のアイソザイムが同定されており、低分子量でCa²⁺依存性の分泌酵素からなり、エイコサノイド産生の修飾、炎症、宿主防御、動脈硬化など多様な生物学的プロセスに関与する。細胞質PLA2（cPLA2）ファミリーは3種の酵素から構成され、そのうちcPLA2αはAA代謝開始に必須の役割を果たす。cPLA2αの細胞内活性化はCa²⁺およびリン酸化により厳密に制御される。Ca²⁺非依存性PLA2（iPLA2）ファミリーは2種の酵素を含み、膜リン脂質リモデリングに主要な役割を担う可能性がある。血小板活性化因子（PAF）アセチルヒドロラーゼ（PAF-AH）ファミリーは、PAFおよび／または酸化リン脂質に対する特異的な基質選択性を示す4種の酵素からなる、特異なPLA2群である。

図3．プロスタグランジンの化学構造。

結論

ホスホリパーゼA2は、最も詳細に研究されている膜関連タンパク質の一つである。sn-2位のリン脂質を加水分解して脂肪酸およびリゾリン脂質を生成する。これらは小型タンパク質であり、特定の種では高分解能の三次元構造がよく解明されている。PLA2タンパク質は、膜からアラキドン酸を遊離させ、その後この脂肪酸がロイコトリエンおよびプロスタグランジンへ変換されて炎症反応の一部を構成することから、医薬学的に極めて重要である。本酵素は結合する膜との相互作用においても非常に興味深い特性を示す。ミセルや二重層などの集合体形態のマトリックスと相互作用すると、何らかの機序で活性化される。酵素の膜結合には静電的相互作用および疎水性相互作用が関与すると推定されている。酵素‐膜複合体の構造、ならびに酵素が結合状態で基質に結合した後に反応効率が高まる理由については、未解明な点が多い。

図4．膜タンパク質。

参考文献