PGI

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ホスホグルコースイソメラーゼ（phosphoglucose isomerase：PGI）は、その名称が示すとおり、D-グルコース6-リン酸とD-フルクトース6-リン酸の相互変換に必須の酵素である。PGIは解糖系の第2段階を担う酵素であり、糖新生にも関与する。このため、細菌および真核生物において高度に保存されている。さらに、PGIは異性化酵素として機能するだけでなく、ニューロロイキン（neuroleukin）、自己分泌性運動因子（autocrine motility factor：AMF）、ならびに分化・成熟メディエーターとしても機能する。強力なサイトカインであるニューロロイキンはT細胞から分泌され、特定の胚性神経および感覚神経の生存を促進する。加えて、ニューロロイキンはB細胞が抗体分泌細胞へ成熟することを可能にする。自己分泌性運動因子はがん細胞の遊走を誘導し、腫瘍の転移および浸潤に関与すると考えられている。さらに、分化・成熟メディエーターは骨髄性白血病H-60細胞を終末単球系細胞へ分化させることが示されている。したがって、ホスホグルコースイソメラーゼは4つの独自の機能を有する単一タンパク質である。

図1．ホスホグルコースイソメラーゼの構造。

序論

これら各機能は、それぞれ固有の活性部位により制御されていると考えられている。この点からPGIは、複数の独立した機能を有するタンパク質である「ムーンライティングタンパク質（moonlighting protein）」の典型例とされる。かつてヒトゲノムには80,000～100,000の遺伝子が存在すると推定されていた。しかし、ヒトゲノム配列の解読完了により、総遺伝子数は約30,000に近いと推定されるようになった。この乖離の一因として、複数機能を担うムーンライティングタンパク質の存在が挙げられる。文献に報告されている他のムーンライティングタンパク質の例としては、血液凝固を引き起こす酵素であると同時にサイトカインとしても機能するトロンビンがある。また、メチオニンアミノペプチダーゼは、合成されたタンパク質からN末端メチオニン残基を除去するとともに、リボソームの翻訳機構における特異的補因子として作用する。

構造

ウサギPGIは、化学的に同一の2本のポリペプチド鎖からなる二量体であり、各鎖は555アミノ酸残基で構成される。二量体の各サブユニットは2つの独立したβシートを含み、周囲をαヘリックスが取り囲む。αヘリックスとβシートは、各サブユニット内に2つの非対称ドメインを形成する。小ドメインは、ループおよびαヘリックスに囲まれた中央の5本鎖平行βシートを含む。一方、大ドメインは4本の平行βストランドと、N末端近傍の2本の逆平行ストランドを有する。各サブユニットのカルボキシ末端は、隣接サブユニットへ伸長する2本のヘリックスと1つのループから構成される。アミノ末端は36アミノ酸残基からなり、αヘリックスを形成した後、ループおよびβシートが続く。各サブユニット側面からヘリックス‐ターン‐ヘリックスモチーフとして突出するフック構造は、細胞外機能への関与またはサブユニット間結合への寄与が示唆されている。したがって、サブユニットはカルボキシ末端、アミノ末端、およびフックの相対的位置関係を明確に示す。各サブユニットは阻害剤である6-ホスホグルコン酸と共結晶化されている。PGIは特有の二次構造を有すると考えられている。

異性化機構

提唱されている異性化機構では、環状型のグルコース6-リン酸が活性部位に結合し、その環酸素が酵素によりプロトン化される。これにより環が開裂し、グルコース6-リン酸のC-2プロトンは相対的に酸性化する。His-388/Glu-216からなる触媒ダイアドのHis-388がC-2を脱プロトン化し、電子の移動を引き起こしてC-1とC-2の間に二重結合が形成される。これに伴い、Lys-518からのプロトン付加が起こり、cis-エンジオール中間体が形成される。

臨床的意義

• 急性心筋梗塞では患者血清中のGPI活性が上昇し、胸痛発現後24時間以内にピークに達し、48時間～3日以内に速やかに正常化する。非代償性心不全患者の約63%では、組織低酸素に起因してGPI活性が上昇する可能性がある。
• 急性肝炎では血清GPI活性が有意に上昇する。
• GPI活性の最も顕著な変化は各種肺がん患者で認められ、上昇幅は対照の約6倍である。
• その他の悪性腫瘍でも血清GPI活性の上昇を来し得る。
• 原発性筋疾患および皮膚筋炎では、患者血清GPI活性が上昇する。
• GPI先天性欠損を有する小児では、慢性溶血を呈することが多い。
• 中枢神経系悪性腫瘍患者の約60%で髄液中の酵素活性が上昇する一方、良性腫瘍では酵素活性は正常である。
• 細菌性または結核性髄膜炎患者では、髄液中のGPI活性が上昇する。
• 子宮がん患者の腟分泌液中GPI活性は有意に上昇する。