PGI

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ホスホグルコースイソメラーゼは、その名が示すように、D-グルコース6-リン酸とD-フルクトース6-リン酸の相互変換に重要な酵素です。  PGIは解糖系の第2段階を担う酵素であり、グルコネオゲネシスにも関与しています。  したがって、細菌や真核生物において非常に保存されています。  イソメラーゼとして機能するだけでなく、PGIは神経ルーキン、自分自身に作用する運動因子、分化および成熟のメディエーターとしても機能します。  神経ルーキンは強力なサイトカインで、T細胞によって分泌され、特定の胚および感覚神経の生存を促進します。さらに、神経ルーキンはB細胞が抗体分泌細胞に成熟するのを可能にします。  自分自身に作用する運動因子は癌細胞の移動を引き起こし、腫瘍の転移や浸潤に関与しているようです。  さらに、分化および成熟のメディエーターは、骨髄性白血病H-60細胞の末梢単球細胞への分化を引き起こすことが示されています。したがって、ホスホグルコースイソメラーゼは4つの独自の機能を持つ1つのタンパク質です。

図1. ホスホグルコースイソメラーゼの構造。

はじめに

これらの各機能は独自の活性部位によって制御されていると考えられています。  これにより、PGIは複数の独立した機能を持つタンパク質であるムーンライティングタンパク質の古典的な例となります。  元々、人間のゲノムには80,000から100,000の遺伝子があると推定されていました。  しかし、人間のゲノムの配列が完成したことで、現在では約30,000の遺伝子が存在すると推定されています。  この不一致の一つの可能な説明は、複数の機能を持つムーンライティングタンパク質です。  文献に見られる他のムーンライティングタンパク質の例には、血液を凝固させる酵素でありサイトカインとして機能するトロンビンが含まれます。さらに、メチオニンアミノペプチダーゼは合成されたタンパク質からアミノ末端メチオニン残基を除去し、リボソームの翻訳機構における特定の補因子として機能します。

構造

ウサギPG1は、2つの化学的に同一のポリペプチド鎖からなる二量体であり、それぞれが555個のアミノ酸から構成されています。二量体の各サブユニットは2つの別々のβシートを含み、αヘリックスに囲まれています。アルファヘリックスとベータシートは、各サブユニット内の2つの非対称ドメインを構成します。小さなドメインは、ループとαヘリックスに囲まれた中央の5本の平行βシートを含み、大きなドメインは4本の平行βストランドとN末端近くに2本の逆平行ストランドを持っています。各サブユニットのカルボキシ末端は、隣接するサブユニットに延びる2つのヘリックスと1つのループから構成されています。アミノ末端は36個のアミノ酸残基からなり、アルファヘリックスを形成し、その後にループとベータシートが続きます。フックは、各サブユニットの側面からヘリックスターンヘリックスモチーフとして延び、細胞外機能やサブユニットの接着に関与する可能性があります。したがって、サブユニットはカルボキシ末端アミノ末端とフックの相対的な位置を明確に示しています。各サブユニットは6-ホスホグルコン酸（阻害剤）と共結晶化されています。PGIは独自の二次構造を持つと考えられています。

イソメラーゼのメカニズム

提案されたイソメラーゼのメカニズムでは、グルコース6-リン酸の環状形態が活性部位に結合し、その環状酸素が酵素によってプロトン化されます。  これにより、環が開き、グルコース6-リン酸のC-2プロトンが相対的に酸性になります。His-388はHis-388/Glu-216触媒二重体においてC-2の脱プロトン化を行い、C-1とC-2の間に二重結合が形成される電子移動を引き起こします。これは、Lys-518からのプロトンの追加とシス-エンジオール中間体の形成を伴います。 

臨床的意義

• 急性心筋梗塞は、患者の血清GPI活性を増加させ、胸痛後24時間以内にピーク値に達し、48時間から3日以内に正常に戻ります。63%の心不全の患者は組織低酸素症によるもので、GPI活性が増加します。
• 急性肝炎では血清GPI活性が著しく増加します。
• GPI活性の最も顕著な変化は、さまざまなタイプの肺癌患者に見られ、その増加は対照値の約6倍です。
• 他の悪性腫瘍も血清GPI活性の増加を引き起こす可能性があります。
• 原発性筋肉および皮膚筋炎では、患者の血清GPI活性が増加します。
• GPI先天性欠損症の子供は、慢性的な溶血を伴うことが多いです。
• 中枢神経系の悪性腫瘍の約60%の患者は、髄液中の酵素活性が上昇しており、良性腫瘍の患者は正常な酵素活性を示します。
• 細菌性または結核性髄膜炎の患者は、髄液中のGPI活性が上昇しています。
• 子宮癌患者の膣液中のGPI活性は著しく増加しています。