ペプチダーゼ

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序論

ペプチダーゼはペプチド鎖を加水分解する酵素であり、主にエンドペプチダーゼとエキソペプチダーゼの2種類に大別される。エンドペプチダーゼはポリペプチド鎖内部の特定のペプチド結合に作用し、動物の消化管に存在するペプシン、トリプシン、キモトリプシンなどが代表例である。これらの酵素は、異なるアミノ酸から構成されるペプチド結合に対してそれぞれ特異性を示す。エキソペプチダーゼは、タンパク質ペプチド鎖の両末端のペプチド結合に作用する酵素であり、アミノ末端側のペプチド結合に作用するものをアミノペプチダーゼ、カルボキシ末端側のペプチド結合に作用するものをカルボキシペプチダーゼという。消化管内の食品タンパク質は、各種ペプチダーゼの連続的な作用により最終的に遊離アミノ酸へと分解される。

図1. ペプチダーゼの構造。

医薬品コンセプト

ペプチダーゼは短鎖タンパク質ペプチドを分解する酵素の総称であり、主として微生物細胞内に存在する。発酵過程において細胞が自己融解（オートリシス）すると、ペプチダーゼが放出され、ペプチドを加水分解してアミノ酸を生成し、これが呈味前駆体として機能する。ペプチダーゼはあらゆる生物の生存に必須であり、ペプチダーゼをコードする遺伝子は全タンパク質コードの約2%を占める。ペプチダーゼは触媒機構（触媒型）に基づき、セリン型、スレオニン型、システイン型、アスパラギン酸型、グルタミン酸型、金属イオン依存型（メタロ）ペプチダーゼの6分類に大別される。これらには、アミノペプチダーゼ、ジペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、ペプチジルジペプチダーゼ、セリン型カルボキシペプチダーゼ、メタロ型カルボキシペプチダーゼ、システイン型カルボキシペプチダーゼ、セリン型エンドペプチダーゼ、システイン型エンドペプチダーゼ、アスパラギン酸型エンドペプチダーゼ、メタロエンドペプチダーゼ、スレオニン型エンドペプチダーゼ、ならびに型不明のエンドペプチダーゼが含まれる。

エンドペプチダーゼ

エンドペプチダーゼは一般にプロテアーゼとも呼ばれ、主としてタンパク質ポリペプチド鎖内部のペプチド結合に作用し、長鎖タンパク質を短鎖ペプチド断片へ分解する。プロテアーゼは構造相同性に基づいてクラン（clan）に分類され、さらに配列相同性の程度に基づいてサブクラスがファミリー（family）へ細分類される。プロテアーゼがタンパク質を加水分解する際、作用部位はペプチド結合の種類により異なる。例えば、トリプシンは切断部位のカルボキシ側に塩基性アミノ酸（アルギニン、リシン）を有するペプチド結合を必要とする。ペプシンは切断部位の両側に芳香族アミノ酸を必要とする。枯草菌（Bacillus subtilis）由来の塩基性プロテアーゼは、切断部位のカルボキシ側に疎水性芳香族アミノ酸（トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン）を必要とする。このプロテアーゼが要求する切断部位の特異性は、プロテアーゼの基質特異性と呼ばれる。プロテアーゼの基質特異性を利用することで、特定構造を有するペプチドを標的指向的に取得できる。

図2. エンドペプチダーゼの一例。

エキソペプチダーゼ

エキソペプチダーゼは動物、植物、微生物、土壌に広く分布し、正常な生理学的過程および病態生理学的過程の双方において重要な役割を担い、主としてシグナル伝達、ペプチドホルモンの調節、タンパク質結合、消化に関与する。最も研究が進んでいるアミノペプチダーゼは乳酸菌由来アミノペプチダーゼであり、乳酸菌から100種類以上のアミノペプチダーゼが単離・精製されている。一方、食品発酵に関連するその他の微生物由来エキソペプチダーゼに関する研究報告は比較的少ない。

エキソペプチダーゼの分類

エキソペプチダーゼはポリペプチド鎖の一方の末端近傍のみに作用する。遊離N末端に作用する酵素は、単一残基、ジペプチド、またはトリペプチドを遊離し（それぞれアミノペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ）、遊離C末端に作用する酵素は、単一残基（カルボキシペプチダーゼ）またはジペプチド（ジペプチジルカルボキシペプチダーゼ）を遊離する。その他のエキソペプチダーゼには、ジペプチドを特異的に加水分解するもの（ジペプチダーゼ）や、異種のペプチド結合に置換された末端残基、環化した末端残基、または架橋された末端残基（すなわち、α-カルボキシ基とα-アミノ基の間の結合ではないペプチド結合）を除去するものがある。